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ISSN 2007-4360 (Impreso)
Asociación Mexicana de Periodontología, Colegio de Periodoncistas A.C

2020, Número 1-3

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Rev Mex Periodontol 2020; 11 (1-3)


El papel de la adamalisina-17 (ADAM17) en la periodontitis

Gómez-Thomas, David1; Rodríguez-Montaño, Ruth2; Zepeda-Nuño, Sergio José3; Ruíz-Gutiérrez, Alondra del Carmen1; Guerrero-Velázquez, Celia2

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 42
Paginas: 10-15
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RESUMEN

Las adamalisinas (ADAM) son proteínas con características de proteasas que regularmente se encuentran en la membrana de varios tipos celulares. Se ha descrito que las ADAM tienen la capacidad de escindir varias moléculas como receptores, citocinas y factores de crecimiento en su porción del ectodominio, convirtiendo varias moléculas en solubles que funcionan como activadoras o inhibidoras de diferentes procesos celulares. Se ha descrito que ADAM17 escinde de la membrana el factor de crecimiento tumoral α (TNF-α), el ligando del receptor de NF-κB (RANKL) y el receptor de interleucina-23 (IL-23R) IL-23, convirtiéndolos en moléculas solubles que actúan de manera importante en la destrucción ósea. En este sentido se ha descrito que TNF-α, RANKL y el IL-23R se encuentran aumentadas en varios tipos de muestras de pacientes con periodontitis. Esta revisión aborda el papel que juega la ADAM17 en la periodontitis, tomando en cuenta que esta molécula participa en la generación de la TNF-α, RANKL y el IL-23R, moléculas involucradas en la destrucción de los tejidos de soporte en la periodontitis.



INTRODUCCIóN

Las enfermedades periodontales son un grupo de desórdenes con diferentes etiologías y manifestaciones clínicas. Dichas enfermedades incluyen la periodontitis, la cual se distingue por una fuerte respuesta inmunoinflamatoria caracterizada por la inflamación gingival, bolsas periodontales, pérdida de inserción y pérdida ósea radiográfica.1,2 En este contexto, la destrucción de los tejidos de soporte del diente es generada por varias células y moléculas del sistema inmune, como las citocinas proinflamatorias y sus receptores (IL-1, IL-6 y TNF-α). También varios mecanismos están involucrados en la destrucción de los tejidos del periodonto como el eje IL-23/IL-17 y el sistema RANK/RANKL/OPG.2

Recientemente, se ha descrito que las enzimas ADAM (del inglés a disintegrin and metalloproteinase) son una subfamilia de proteasas de las adamalisinas descritas inicialmente en 1995 por Wolfsberg y colaboradores. Estas adamalisinas están implicadas en un gran número de enfermedades, incluyendo la artritis reumatoide, la arterioesclerosis, asma y cáncer.

Las ADAM poseen aproximadamente de 750 a 800 aminoácidos de longitud, tienen actividad enzimática dependiente de zinc y sus funciones incluyen la adhesión celular y procesamiento proteolítico de la membrana extracelular, así como la escisión de ectodominios de diversos receptores celulares de superficie y moléculas de señalización.3 Se han identificado 38 miembros de la familia ADAM en diferentes especies. En el genoma humano existen 25 genes que codifican para ADAM, de los cuales cuatro son pseudogenes. De las 21 ADAM funcionales en los humanos, 13 poseen el sitio característico activo tipo reprolisina en el dominio de metaloproteinasa.4



SíNTESIS Y ESTRUCTURA DE LAS ADAM

Después de la transcripción de los RNA mensajeros para las ADAM, éstos se translocan del núcleo hacia el retículo endoplásmico rugoso, y una vez traducidos los mensajeros en proteínas precursoras de las ADAM, son liberadas y transportadas al aparato de Golgi, en donde son glicosiladas y activadas a través de la remoción de su pro-dominio por parte de la proteína convertasa 7 o furina.5

Las ADAM poseen secuencias de señal en el extremo N-terminal, que está conformado por cinco cadenas dispuestas en hoja beta plegada, dicho extremo está encargado de direccionar a las ADAM hacia la vía secretora. Este subdominio se encuentra seguido de un pro-dominio que actúa como una chaperona intramolecular que asegura el correcto plegado de la proteína, mediante el mecanismo de switch de cisteína mantiene a la enzima en un estado latente. Después del pro-dominio, las ADAM poseen un dominio catalítico altamente conservado de metaloproteinasas que consiste en una metzincina, la cual posee una estructura globular compuesta por dos subdominios. El átomo catalítico de zinc se encuentra en el fondo de la ranura entre los dos subdominios (Figura 1).3,6

El dominio de metaloproteinasa está seguido por un dominio tipo desintegrina (disintegrin-like), que participa en los procesos de adhesión celular.6,7 El dominio tipo desintegrina posee 14 aminoácidos y está implicado en las interacciones entre las ADAM y las integrinas. Cuando se identificó la primer ADAM en mamíferos se planteó que los dominios tipo desintegrina podrían interactuar con las integrinas, tal y como sucede con las secuencias de las metaloproteasas solubles del veneno de serpiente.3 Regularmente estas interacciones pueden influir en la adhesión celular, así como en la comunicación célula-célula.4

El extremo carboxilo de las ADAM se encuentra conformado por un dominio rico en cisteína que está involucrado en la regulación de su actividad catalítica,9 así como en el marcaje del sustrato.10 Seguido del dominio rico en cisteína se encuentra un dominio tipo factor de crecimiento epidérmico (EGF) ausente en ADAM10 y ADAM17. Después del dominio EGF le sigue una porción transmembranal y, por último, el tallo citoplasmático que en las ADAM puede variar enormemente en longitud y secuencia entre cada subtipo, desde 11 residuos en la ADAM11 hasta los 231 residuos en ADAM19.11 La porción transmembranal posee una o más secuencias PXXP que pueden servir como sitio de unión para proteínas que contienen dominios SH3 y residuos de serina, tirosina y treonina, y a su vez son porciones que pueden ser fosforiladas por diversas cinasas. Esto lleva a especular que los dominios citoplasmáticos juegan un papel importante en la regulación de la función proteolítica en respuesta, no sólo a señales intracelulares, sino que, mediante la interacción de los ectodominios con sus sustratos, dan lugar al reclutamiento de moléculas de señal y adaptadoras.4



FUNCIONES DE LAS ADAM

La familia de las ADAM posee una estructura compleja pero conservada. Están involucradas en varias funciones fisiológicas, tales como la adhesión, migración, proteólisis y señalización celular, regulando el fenotipo celular. Pueden modular las respuestas celulares mediante el procesamiento o escisión de diversos ectodominios (TNF-α, EGF, ligando delta de Notch, etcétera). Además, participan en las interacciones célula-célula, la fertilización y formación de los tejidos nervioso, vascular, muscular y adiposo.12,13 Una alteración en la expresión de las ADAM puede jugar un papel importante y decisivo en diversos procesos patológicos como enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, asma, infecciones, autoinmunes y cáncer.14



ADAM17

La ADAM17 fue descubierta por tener la función de escindir el TNF y se le denominó enzima convertidora del factor de necrosis tumoral-α (TACE).15-17 Después se determinó que TACE se comportaba como un miembro de la familia de las ADAM, por lo que se le renombró como ADAM17.18,19 Se ha descrito que la ADAM17 es producida por varios tipos de células, incluyendo los linfocitos T y monocitos.15,20

Por la escisión de citocinas de la superficie celular, ADAM17 regula su liberación dentro del microambiente local, contribuyendo al establecimiento de la inflamación. La ADAM17 es capaz de escindir ligandos y receptores altamente asociados con la inflamación, como el factor de necrosis tumoral-α y su receptor p55, el factor de crecimiento transformante-β, el receptor a interleucina-117 y el ligando del receptor activador de NF-κB (RANKL).20,21 El RANKL, un miembro de la familia del TNF-α, se requiere para disparar la osteoclastogénesis y activar la reabsorción ósea.22 Hasta el momento se conoce que ADAM17 actúa sobre más de 80 sustratos en el rango de las citocinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión.19,23

Cerca de 10% de las proteínas de superficie celular se considera que pueden ser proteolíticamente cortadas, generando proteínas solubles. En relación a este mecanismo ADAM17 fue la primera proteasa caracterizada y se demostró que está formada por una secuencia con el extremo N-terminal, seguida de un pro-dominio, una metaloproteinasa o dominio catalítico, un dominio de desintegrina, un dominio proximal membranal rico en cisteína, un solo dominio transmembranal y una porción citoplásmica (Figura 2).15,16

Es importante señalar que el pro-dominio N-terminal de ADAM17 actúa como una chaperona y se piensa que inhibe la actividad catalítica de la enzima. El pro-dominio es removido por un corte secuencial por la proteína furina convertasa en dos sitios.24 El dominio proximal membranal es seguido por una secuencia corta, la cual está altamente conservada en el reino animal y esta secuencia es llamada dominio CANDIS (del inglés conserved ADAM seventeen dynamic interaction sequence).25 Se ha demostrado que el dominio proximal está sujeto a un control regulador. Esta determinación estructural es capaz de proveer una isomerización de disulfuro, resultando en una conformación de abierta a cerrada.26 Esto restringe la interacción con sustratos y la accesibilidad de la fosfatidilserina, la cual actúa como un activador de ADAM17 (Figura 3).27

Debido a la gran cantidad de sustratos que tiene ADAM17, entre los cuales se incluye a las citocinas y factores de crecimiento, receptores barredores, moléculas de adhesión y otras proteínas transmembranales, se explica el involucramiento que éstas tienen en varios procesos patológicos.23

Estudios clínicos de la enfermedad periodontal claramente indican que existen niveles elevados de la expresión de RANKL en tejido periodontal.28-31 Las observaciones de que los niveles de RANKL están elevados en el líquido crevicular gingival (LCG) de pacientes con periodontitis y que ADAM17 puede escindir el RANKL unido a la membrana de una forma más eficiente que otras enzimas,20 sugiere la posibilidad de que ADAM17 puede estar elevada en el LCG en la periodontitis. Dicho así, varios autores hipotetizaron que los niveles de ADAM17 estarían elevados en el LCG y en el tejido gingival de pacientes con periodontitis destructiva.

Por ejemplo, Bostanci y su equipo determinaron mediante el método de ELISA los niveles de ADAM17 en LCG de pacientes con periodontitis y gingivitis y encontraron una alta concentración de ADAM17 en los pacientes con periodontitis crónica (PC) y periodontitis agresiva (PA) en comparación con el grupo de gingivitis. De la misma forma, los niveles de ADAM17 exhibieron una correlación positiva con la profundidad al sondeo, niveles de inserción clínica y con el RANKL en el LCG, por lo que concluyeron que la correlación positiva entre los niveles de RANKL y ADAM17 en pacientes con periodontitis indican una asociación de esta enzima con la pérdida de hueso alveolar.32

Por su parte, Lee y sus colegas propusieron investigar si ADAM17 podía servir o no como un biomarcador en diferentes estados de la periodontitis y determinar el efecto de ADAM17 sobre la expresión de RANKL y osteoprotegerina (OPG) en células osteoblásticas. Por lo que analizaron los niveles de ADAM17 en el LCG y tejido gingival proveniente de los pacientes con periodontitis y confirmaron que los niveles de ADAM17 se encontraron más elevados en los pacientes con periodontitis moderada en comparación con los sujetos sanos en ambos tipos de muestras mediante la técnica de ELISA. Por otra parte, para entender los efectos de ADAM17 sobre la expresión del RANKL soluble (RANKLs) y OPG en osteoblastos, estos investigadores trataron la línea celular MG63 con ADAM17 recombinante en cultivos celulares y después cuantificaron el RANKLs y el OPG mediante la técnica de Western blot, encontrando un aumento del RANKLs y una disminución del OPG. Estos datos sugieren que ADAM17 puede inducir la expresión de RANKL y promover la osteoclastogénesis, dicho así, influir en la progresión y el desenlace de la periodontitis.33

Del mismo modo, Kinoshita y su grupo estudiaron el RNA mensajero (RNAm) de la ADAM17 en muestras de epitelio de la mucosa oral de pacientes con gingivitis, periodontitis temprana, moderada y avanzada, así como en sujetos sanos por RT-PCR en tiempo real, y encontraron un aumento del RNAm de ADAM17 en los pacientes con periodontitis moderada y avanzada en comparación con los sujetos sanos y pacientes con gingivitis. Del mismo modo, encontraron una correlación significativamente positiva de la ADAM17 con la profundidad al sondeo. Estos investigadores concluyen que la alta expresión del RNAm de la ADAM17 en el epitelio de la mucosa oral de pacientes con periodontitis avanzada puede estar relacionada con el papel de la ADAM17 en el señalamiento del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el cual participa en mantener la homeostasis de las barreras epidérmicas de la mucosa oral y de esta manera aumentar los mediadores de la inflamación para promover el deterioro de la enfermedad periodontal.34

Por otra parte, se conoce que la IL-23 es una citocina proinflamatoria que está compuesta por la subunidad IL-12p40 y la p19.35 La IL-23 es un factor clave para el desarrollo de las células Th1736 y controla respuestas antimicrobianas y antifúngicas, pero está críticamente involucrado en la patogénesis de los desórdenes inflamatorios.37 El complejo receptor a IL-23 (IL-23R) está compuesto por una subunidad llamada IL-23R y por la cadena B1 común con el receptor a IL-12 (IL-12Rβ1).38,39 El corte y empalme alternativo genera una forma soluble antagonista del IL-23R (IL-23Rs). Sin embargo, existe otro mecanismo para formar IL-23Rs descrito por Franke y colaboradores, quienes publicaron que la ADAM17 puede escindir al IL-23R a través de la escisión del ectodominio unido a la membrana.40 En este sentido se determinó que existe un aumento significativo en los niveles de IL-23Rs en plasma de pacientes con periodontitis agresiva y periodontitis crónica en comparación con sujetos sanos. Estos resultados sugieren que probablemente la ADAM17 esté escindiendo al IL-23R, convirtiéndolo en la forma soluble que se ha detectado en los pacientes con periodontitis,41 debido a que ya se ha demostrado un aumento de la ADAM17 en el LCG y en el tejido gingival de los pacientes con periodontitis.32,34

Es importante señalar que además se ha confirmado un aumento de la expresión de ADAM17 a nivel de proteína en muestras de tejido gingival de pacientes con periodontitis en comparación de sujetos sanos a través de la técnica de Western blot.42



CONCLUSIóN

El aumento de ADAM17 en el LCG, así como la elevada expresión del RNAm y la proteína de ADAM17 en el tejido gingival de pacientes con periodontitis, demuestra que esta molécula está involucrada en el proceso de la osteoclastogénesis, debido a que se ha demostrado que actúa sobre el aumento de la expresión del RANKL, IL-23R y del receptor a TNF-α.


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AFILIACIONES

1 Especialidad de Periodoncia. Departamento de Clínicas Odontológicas Integrales. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Universidad de Guadalajara. Guadalajara, Jalisco, México.

2 Instituto de Investigación en Odontología. Departamento de Clínicas Odontológicas Integrales. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Universidad de Guadalajara. Guadalajara, Jalisco, México.

3 Laboratorio de Patología. Departamento de Microbiología y Patología. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Universidad de Guadalajara. Guadalajara, Jalisco, México.



CORRESPONDENCIA

Celia Guerrero Velázquez. E-mail: celiagv2001@yahoo.com.mx




Recibido: 15 de diciembre de 2020. Aceptado: 16 de abril de 2021.

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