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ISSN 0185-3252 (Impreso)
Revista de la Asociación Médica del Centro Médico ABC

2022, Número 3

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An Med Asoc Med Hosp ABC 2022; 67 (3)


La respuesta inmunológica al neurotrauma: implicaciones en anestesiología

Espino-Núñez, Juan Sebastián1; Grajeda-Gómez, Ayhdé2; Figueroa-Morales, Andrea2; Medina-Pérez, Mario Eduardo2

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 52
Paginas: 195-199
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RESUMEN

El trauma cerebral es un problema de salud pública significativo. La relación neuroinmunológica se altera con el trauma, lo que puede desencadenar una respuesta inmunológica innata local y sistémica que pone en riesgo la evolución favorable del paciente. El objetivo de esta revisión es describir las reacciones inmunológicas que se han observado en pacientes con lesión cerebral por trauma y relacionarlas con intervenciones anestésicas que pudieran modularlas.



ABREVIATURAS:

  • DAMP = Patrón molecular asociados a daño.
  • NSE = Enolasa específica neuronal.
  • MBP = Proteína básica de mielina.
  • TNF = Factor de necrosis tumoral.
  • ARN = Ácido ribonucleico.
  • HMG-1 = Grupo de proteínas de alta movilidad.
  • IL-6 = Interleucina 6.
  • ERK = Cinasas reguladas por señal extracelular.
  • NMDA = N-metil D-aspartato.
  • ADN = Ácido desoxirribonucleico.



INTRODUCCIóN

La lesión cerebral traumática es una importante causa de muerte y morbilidad a nivel mundial.1-3 Los traumatismos han aumentado su incidencia y se pronostica que para 2030 los causados por incidentes en la vía pública podría ser la quinta causa de muerte.4 En México no somos excepción a la magnitud del problema, se ha considerado que el trauma encefálico podría ser la cuarta causa de mortalidad.5,6 La lesión cerebral traumática no es un evento fisiopatológico aislado, sino un proceso complejo y multimodal. La neuroprotección es aún el área de mayor interés para mejorar los desenlaces.7



FISIOPATOLOGíA

El insulto inicial de la lesión cerebral incluye la contusión meníngea, neuronal y a la vasculatura. Esta lesión celular genera la liberación de patrones moleculares asociados a daño (DAMP) que son reconocidos por el sistema inmunológico como antígenos, que activan una respuesta inmunológica innata.8-10 La activación del complemento, la presencia de lisofosfatidilcolina y otros DAMP promueven el ensamblaje de los inflamasomas en la microglia después de la lesión y durante la inflamación neurológica.10-12 Los inflamasomas son los complejos multiproteicos encargados de regular la secreción de citosinas y generan una reacción dirigida a suprimir el daño tisular.13 El reclutamiento de neutrófilos a la microvasculatura perilesional puede agravar la ruptura de la barrera hematoencefálica e incrementar el edema del intersticio cerebral.14,15 Los DAMP y otros mediadores proinflamatorios salen del sistema neuronal a través de una barrera hematoencefálica dañada y contribuyen con la generación de una respuesta inflamatoria sistémica.16,17 La lesión cerebral traumática disminuye el metabolismo hepático de los mediadores inflamatorios y aumenta su síntesis, lo que prolonga la respuesta inflamatoria sistémica.18

La respuesta neuroinflamatoria se asocia a la liberación de neurotransmisores excitatorios, creando alteraciones microcirculatorias que generan la "lesión secundaria" asociada al trauma neurológico.11,19,20 El aumento de glutamato (principal neurotransmisor excitatorio) cambia el sistema antiinflamatorio a proinflamatorio en los leucocitos periféricos, lo que contribuye a un estado de inflamación sistémica.

La inflamación, el aumento de la presión intracraneana, la disminución del flujo sanguíneo cerebral y la caída de presión de perfusión cerebral dirigen un ciclo vicioso en la lesión cerebral al interrumpir el suministro de energía al tejido neurológico.21 Con éste, la muerte celular continúa produciendo DAMP que promueven la persistencia de factores proinflamatorios.22 La hipoxemia en el paciente con trauma cerebral se asocia con niveles de citocinas proinflamatorias más elevados en comparación con los que no sufrieron de hipoxia.23 En específico: la proteína básica de mielina (MBP), enolasa específica neuronal (NSE) y S100; todas éstas se asociaron también independientemente con peores desenlaces para los pacientes.23

De manera específica, la proteína S100A10 en la membrana endotelial y de las células de Schwann es normal y funcionalmente un receptor de plasmina; se encuentra aumentada a nivel sérico en los pacientes con trauma cerebral y se ha propuesto como marcador de severidad.15,24,25 Estas observaciones se utilizaron para sustentar el estudio CRASH-3 que probó la hipótesis de un beneficio de la administración temprana de ácido tranexámico sobre la mortalidad en pacientes con lesión cerebral traumática aislada.26

El sistema nervioso autónomo se ha identificado con un rol en la regulación neuronal del sistema inmunitario.27,28 El sistema parasimpático inhibe la respuesta proinflamatoria de los macrófagos a través del receptor de acetilcolina 7-α-nicotínico,29 además inhibe la producción de citocinas como TNF-alfa. Por otro lado, las señales de inflamación sistémica generan una respuesta simpática que está asociada a peores desenlaces y que exacerba el estado proinflamatorio.30,31 La activación del sistema simpático, relacionada al trauma cerebral o sumado a la respuesta de la hemorragia, tiene implicaciones inmunológicas a través de la liberación de IL-10.28,32-35 Los niveles plasmáticos de norepinefrina se relacionan con los desenlaces y se ha observado endoteliopatía y coagulopatía.35,36

El rol del anestesiólogo en el abordaje del paciente con lesión cerebral traumática puede tener repercusiones en los desenlaces. Algunas de las intervenciones anestésicas, tanto para proteger la vía aérea como las farmacológicas, pueden influir en la lesión cerebral secundaria y en proceso inflamatorio sistémico y regional.



ESTRATEGIAS DEL MANEJO ANESTéSICO DIRIGIDAS A LA MEDIACIóN DE LA RESPUESTA INMUNOLóGICA AL NEUROTRAUMA



DEXMEDETOMIDINA

Su principal efecto farmacológico es el agonismo de los receptores alfa-2. A pesar de sus efectos cardiovasculares no se ha evidenciado una alteración significativa del flujo sanguíneo cerebral.37 El efecto neuroprotector se ha asociado más con el receptor alfa-2A.38 Los receptores alfa-2A postsinápticos, al activarse, generan hiperpolarización por activación de los canales de potasio, lo que disminuye la señalización excitadora. La dexmedetomidina, al igual que la ketamina, disminuye la muerte neuronal excitotóxica inducida por activación de NMDA exógena.39

La dexmedetomidina actúa también por diversos mecanismos en la regulación de la apoptosis; uno de ellos es mediado por el aumento en las cinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2 (ERK 1 y 2), las cuales tienen un rol en la activación de la transcripción de factores antiapoptóticos involucrados en la protección contra el daño cerebral por isquemia.40-43 Respecto a la neuroinflamación, la dexmedetomidina se le ha asociado con la disminución en la expresión de ARN mensajero de IL-6 y HMGB-1 y, por lo tanto. de la expresión de moléculas de adhesión celular que promueven la migración de leucocitos y monocitos.40



KETAMINA

Es un derivado de fenilciclidinas usualmente utilizado como agente inductor en pacientes con inestabilidad hemodinámica aguda. Hasta hace algunos años, el uso de la ketamina, en pacientes sometidos a neurocirugía y pacientes con neurotrauma, se encontraba contraindicado por la preocupación sobre el aumento de la presión intracraneal.44 Sin embargo, su uso ha resurgido como un agente neuroprotector por sus efectos a nivel celular. Se ha observado que la ketamina produce una reducción en el tamaño del infarto por isquemia focal, así como el tamaño de necrosis hemorrágica en trauma.45

La ketamina atenúa la excitotoxicidad, un estado de alteración en la homeostasis del calcio neuronal que resulta de un aumento en la unión del glutamato a los receptores NMDA postsinápticos.45 La desregulación en el calcio postsináptico incrementa la producción de radicales libres de oxígeno, aumenta la fragmentación del ADN, activa caspasas proteolíticas que degradan el citoesqueleto neuronal, y finalmente induce apoptosis.



BETABLOQUEADORES

Dos metaanálisis del mismo grupo de investigadores de estudios de cohorte con más de 4,000 pacientes (uno en 2014 y otro actualizado en 2017) demostraron una asociación entre el uso de betabloqueadores y menor mortalidad.46 La respuesta simpática en el paciente con lesión cerebral traumática se ha asociado a peores resultados.31 Entre los mecanismos neuroprotectores de los betabloqueadores están la disminución de la demanda de oxígeno a nivel sistémico y la mejoría en marcadores inmunohistoquímicos de perfusión cerebral.47 También asociados a otros agentes como alfa2-agonistas e inhibidores de angiotensina II, se cree que disminuyen la presión hidrostática intracapilar, disminuyendo el edema vasogénico.48 El propanolol cruza la barrera hematoencefálica y ha demostrado que bloquea la señalización betaandrenérgica, el estrés oxidativo e inflamatorio, aumenta la vasodilatación y atenúa la remodelación cardiaca.49 Los estudios observacionales más grandes que se siguen publicando aumentan la base de evidencia para sustentar la hipótesis de beneficio.50,51 En enero de 2020 se publicó un estudio aleatorizado que demostró beneficio del propanolol en 219 pacientes.52

En la actualidad, toda decisión terapéutica que afecta a nuestros pacientes, debe ser individualizada de acuerdo a las prioridades que deben manejarse. Conocemos los mecanismos de acción de nuestros fármacos; sin embargo, debemos profundizar este conocimiento sobre los efectos adicionales que puedan provocar modificaciones positivas o negativas en el bienestar del paciente.

Recordemos que nuestras estrategias deben estar dirigidas a proporcionar un manejo integral y no sólo tratar una lesión o enfermedad primaria, sino todas las consecuencias sistémicas de ésta, y la respuesta a los fármacos o técnicas que escojamos utilizar.



CONCLUSIóN

La respuesta del sistema inmunológico al traumatismo en el sistema nervioso central está apenas comenzando a comprenderse. Las implicaciones que los medicamentos anestésicos pudieran tener no sólo a nivel neuronal, sino inmunológico, podría ser la base de nuevas hipótesis de investigación.


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AFILIACIONES

1 Anestesiología, Centro Médico ABC y Profesor de Ciencias Básicas, Escuela de Medicina del Tecnológico de Monterrey. México.

2 Anestesiología, Centro Médico ABC. México.



NIVEL DE EVIDENCIA

III



CORRESPONDENCIA

Juan Sebastián Espino-Núñez. E-mail: sebastian.espino.nunez@tec.mx




Recibido: 24/03/2020. Aceptado: 24/08/2021.

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