Mendoza Álvarez, Samuel¹; Alonso-Moctezuma, Alejandro²,³; Salgado-Chavarría, Fabiola²,⁴

Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 40
Paginas: 32-37
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RESUMEN

El ameloblastoma es una neoplasia odontogénica epitelial benigna intraósea de crecimiento progresivo que se caracteriza por invasión local y una tendencia a la recidiva si no se elimina adecuadamente. Aunque la patogénesis del ameloblastoma es controversial, el tratamiento de esta patología varía desde la enucleación y el legrado simples hasta la resección en bloque. Este artículo presenta una descripción general de la patogénesis molecular, la historia del ameloblastoma y una perspectiva de relevancia de acuerdo con los avances moleculares que se han dado en las investigaciones de este tumor. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y EMBASE utilizando las palabras clave: ameloblastoma, history, molecular tools, pathogenesis, odontogenic tumor; se recolectaron artículos de la literatura en inglés, que informan sobre herramientas moleculares y la historia del ameloblastoma. Aunque la patogénesis del ameloblastoma es controversial, varios autores han invocado numerosas teorías para dilucidar el desarrollo y comportamiento de estos tumores. De manera reciente, los estudios se han centrado cada vez más en los aspectos moleculares de la patogénesis del ameloblastoma para identificar posibles dianas terapéuticas. Sin embargo, el trasfondo molecular del desarrollo del ameloblastoma sigue sin estar claro. La presencia o ausencia de mutaciones se correlaciona con varias características clínico-patológicas, incluida la ubicación, la edad en el momento del diagnóstico, la histología y el pronóstico. Se necesitan más estudios para verificar estas teorías.

INTRODUCCIóN

El ameloblastoma es una neoplasia odontogénica epitelial benigna intraósea de crecimiento progresivo que se caracteriza por invasión local y una tendencia a la recidiva si no se elimina adecuadamente.¹

La edad promedio de diagnóstico es de 36 años, con igual incidencia en hombres y mujeres. La mayoría de los ameloblastomas (hasta un 80%) ocurren en la parte posterior de la mandíbula, pocos surgen en el maxilar.² El ameloblastoma puede originarse de restos celulares de la lámina dental, epitelio del órgano del esmalte, revestimiento epitelial de quistes odontogénicos (es decir, quiste dentígero), así como de la capa de células basales de la mucosa oral que se asemeja a las estructuras de la etapa de casquete/campana del diente en desarrollo.³

El epitelio está compuesto por células en empalizada, cilíndricas, parecidas a preameloblastos, con polarización inversa en la periferia, y células dispuestas de forma laxa que se asemejan al retículo estrellado en el centro. Sin embargo, algunos tumores muestran un patrón plexiforme de epitelio con un retículo estrellado discreto.⁴

Debido a estos antecedentes, el diagnóstico diferencial microscópico puede ser de distintas entidades como el fibroma ameloblástico, tumor odontogénico escamoso, tumor odontogénico adenomatoide, restos odontogénicos en folículos dentales, fibroma odontogénico, quiste odontogénico calcificante y carcinoma quístico adenoide que surge del seno maxilar.² La patogénesis del ameloblastoma sigue sin estar clara, varios autores han invocado numerosas teorías para dilucidar el desarrollo y comportamiento de estos tumores. La presencia o ausencia de mutaciones se correlaciona con varias características clínico-patológicas, incluida la ubicación, la edad en el momento del diagnóstico, la histología y el pronóstico.

El objetivo de este artículo es presentar una descripción general de la patogénesis molecular, la historia del ameloblastoma y una perspectiva de la relevancia de los avances moleculares que se han dado en las investigaciones de este tumor.

MATERIAL Y MéTODOS

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y EMBASE utilizando las palabras clave: Ameloblastoma, history, molecular tools, pathogenesis, molecular, se recolectaron artículos de la literatura en inglés que informan sobre herramientas moleculares y la historia del ameloblastoma. De estos artículos se extrajeron los datos que ofrecieron información de estos rubros en orden cronológico.

RESULTADOS

En 1869, Broca sugirió una clasificación de los tumores odontogénicos (OT), utilizando el término odontoma para cualquier tumor que surja de los tejidos de formación dentaria.⁵ Más tarde, en 1885, Louis Charles Malassez se presentó con modificaciones menores a la clasificación de Broca, introduciendo el nombre "adamantinoma".⁶ La primera descripción detallada de esta lesión fue realizada por Falkson en 1879, pero el término "ameloblastoma" fue acuñado por Churchill en 1933,⁷ un término actualmente aceptado.

La clasificación de Thoma y Goldman (1946) dividió los tumores odontogénicos en tumores de origen ectodérmico, mesodérmico y mixto y abolió el término general de odontoma. La clasificación de Pindborg y Clausen (1958) se basa en la idea de que las interacciones recíprocas del tejido epitelial y mesenquimatoso también estaban relacionadas en la patogénesis de los tumores odontogénicos.⁵ Los tumores se dividieron en dos grupos principales: epiteliales y mesodérmicos. Dependiendo de la capacidad del epitelio para inducir cambios en el tejido mesenquimal circundante, los tumores epiteliales se subdividieron en dos grupos: el primer grupo que comprende tumores epiteliales puros sin cambios inductivos en el tejido conectivo, como ameloblastoma y tumor odontogénico epitelial calcificante, descrito en detalle y nombrado en 1958 por Pindborg⁸ y desde entonces a menudo denominado tumor de Pindborg. El segundo grupo estaba compuesto por tumores epiteliales que muestran cambios inductivos en la mesénquima; estos tumores comprendían un tipo de tejido blando: fibroma ameloblástico (o sarcoma) y los caracterizados por la aparición de tejido dental duro: dentinomas y odontomas. Por último, los tumores mesodérmicos abarcaron fibroma odontogénico (y fibrosarcoma), mixoma odontogénico y fibroma cementante.⁵

En 1966, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció un Centro Colaborador para la Clasificación Histológica de Tumores Odontogénicos y Lesiones Afines (incluidos los quistes de la mandíbula).⁵ Finalmente, la OMS (primera edición de 1971-segunda edición de 1991) definió el ameloblastoma como un tumor benigno, pero localmente agresivo con alta tendencia a recidivar, que consiste en un epitelio odontogénico proliferante que se encuentra en un estroma fibroso.⁹

En 2002, Philipsen y Reichart realizaron una revisión de la edición de 1992 y, en 2003, los editores de la serie del Libro Azul de la OMS "Clasificación de tumores de la OMS" decidieron producir un volumen sobre tumores de cabeza y cuello, incluido un capítulo sobre tumores odontogénicos y lesiones óseas relacionadas. En julio de 2005, este volumen fue publicado por IARC, Lyon.⁵

En la Clasificación de tumores de cabeza y cuello de la OMS (Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, 2017) el ameloblastoma se clasifica como un grupo de tumores benignos de origen epitelial y se considera el tumor odontogénico más común, excluyendo a los odontomas.¹⁰ Por último, en la clasificación de 2022, se agrega un subtipo de ameloblastoma denominado ameloblastoma adenoideo.¹

AVANCES EN LOS ANáLISIS APLICADOS AL AMELOBLASTOMA

Desde la primera descripción de ameloblastoma (antes adamantioma) este tumor ha sido estudiado a lo largo de los años, trabajos como Thoma¹¹ o Jaconson¹² en los que se utilizó el microscopio, fueron el inicio de una larga lista de tecnologías aplicadas a este tumor. Posteriormente, Gianni en 1965 utilizó la microscopia electrónica para describir una neoplasia de la mandíbula¹³ y Matsuda en 1967 utilizó esta misma para estudiar el ameloblastoma.¹⁴ En la década de 1980 se implementó una técnica de inmunofluorescencia y autores como Vedtofte P (1981) la utilizaron para estudiar el ameloblastoma.¹⁵ Después, Knapp y colaboradores, en 1982, utilizaron por primera vez la herramienta inmunohistoquímica para describir la metástasis del ameloblastoma.¹⁴ Pero hasta 1985, Sauk y sus colaboradores utilizaron la herramienta inmunohistoquímica para identificar los componentes de la membrana basal y los filamentos intermedios en un tumor odontogénico.¹⁶

El comportamiento atípico de este tumor hizo que los investigadores se preocuparan y tuvieron que realizar análisis más profundos. Fue en 1984 cuando se extrajo el ADN de este tumor, para ser analizado en primer lugar por citometría de flujo.¹⁷ En 1988 se realizaron los primeros ensayos de hibridación in situ para analizar la expresión del gen que expresa la queratina en ameloblastomas humanos.¹⁸ Posteriormente, Heikinheimo y sus colegas, en 1991, utilizaron la hibridación in situ e hibridación Northern para estudiar la expresión génica de citoqueratina (Ck) 1, 4, 8, 18 y 19 y vimentina (Vim) en gérmenes dentales fetales humanos de 13 a 24 semanas de edad, incluyendo epitelio oral suprayacente y tumores odontogénicos (N = 6) de origen epitelial (ameloblastoma) y epitelial-ectomesenquimal (fibroma ameloblástico).¹⁹ Luego, Heikinheimo en 1993 comenzó a realizar experimentos utilizando ácidos nucleicos para realizar reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para análisis del receptor EGF y sus ligandos, EGF y TGF-alfa, en tejidos odontogénicos humanos neoplásicos y en desarrollo.²⁰ Por otra parte, Kumamoto en 1996 utilizó por primera vez la herramienta Western blot para analizar el antígeno reconocido por Y4 en el ameloblastoma.²¹

Una de las últimas tecnologías empleadas en la investigación en tumores odontogénicos ha sido utilizada por Carici, en 2003, utilizando microarreglos de ADNc en un tumor odontogénico maligno de células granulares.²² Crincoli, en 2006, utilizó la microscopía de barrido láser confocal para analizar un caso de odontoma complejo.²³ En 2012, García-Muñoz y colaboradores utilizaron por primera vez la tecnología proteómica para comparar el perfil proteico de proteínas en mixomas odontogénicos versus folículos dentales.²⁴ Finalmente, se utilizó la electroforesis bidimensional y espectrometría de masas (MS) en tiempo de desorción-ionización-matriz asistida por láser para analizar el carcinoma ameloblástico y el ameloblastoma (Tabla 1).²⁵

DISCUSIóN

La mayoría de los tumores odontogénicos parecen surgir de novo, sin un factor causal aparente. Aunque la patogenia del ameloblastoma sigue sin estar clara, varios autores han invocado numerosas teorías para dilucidar el desarrollo y comportamiento de estos tumores.

Recientemente, los estudios se han centrado cada vez más en los aspectos moleculares de la patogénesis del ameloblastoma para identificar posibles dianas terapéuticas. Sin embargo, el trasfondo molecular del desarrollo del ameloblastoma sigue sin estar claro.

En un intento por dilucidar las diferencias en el comportamiento de las células tumorales, los estudios han sugerido que el aumento de la expresión de proteínas asociadas con el metabolismo celular puede ser ventajoso para que estas células proliferen.²⁶

También se ha estimado que durante la formación dental están implicados aproximadamente la expresión de 300 genes y aproximadamente 100 factores de transcripción²⁷ que pueden jugar un papel importante en el desarrollo del ameloblastoma.

Cada cambio celular, incluida la proliferación, diferenciación y tumorgénesis, se produce mediante la activación o inactivación de las vías de señalización molecular relacionadas.²⁸

Estudios genéticos recientes que utilizaron tejido tumoral, líneas celulares y ratones transgénicos han mostrado varias mutaciones genéticas en el ameloblastoma. Los estudios identificaron mutaciones somáticas y de activación recurrentes en las vías de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK)²⁹ y de Sonic hedgehog (SHH).³⁰

Las mutaciones en la vía MAPK identificadas en el ameloblastoma incluyen los genes BRAF, RAS y el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2).³¹ Estas mutaciones se han detectado previamente en otros tumores, sobre todo en el melanoma maligno.³²

En conjunto, aproximadamente 79% de los ameloblastomas muestran mutaciones BRAF, RAS y FGFR2. BRAF es una proteína cinasa de serina/treonina que activa la señalización downstream y aumenta la proliferación celular, la supervivencia y la transformación neoplásica.³³

Kurppa y colaboradores describieron por primera vez una alta frecuencia de mutaciones BRAF cuando revelaron que 15 de las 24 muestras (63%) mostraban mutaciones BRAF 600E.³⁴

Posteriormente, más estudios encontraron una incidencia igualmente alta de BRAF V600E y mutaciones wild-type en el ameloblastoma. La mutación BRAF V600E implica una sustitución de glutamato por valina en el codón 600. La incidencia de la mutación BRAF V600E osciló entre 43 y 82% de los tumores estudiados. Brown y colaboradores encontraron que la mutación BRAF está presente en 88% de sus casos. Los autores observaron que 62% de las mutaciones son BRAF V600E y estos pacientes tienen una edad de inicio más joven (media 34.5 años) en comparación con los casos de BRAF de wild-type (media 53.6 años). Los ameloblastomas con mutaciones de wild-type BRAF también ocurrieron con más frecuencia en el maxilar que en la mandíbula y sufrieron recurrencias más tempranas.²⁹

RAS es un gen que actúa corriente arriba de BRAF, mientras que FGFR2 es un activador de la señalización de MAPK unido a la membrana. Las mutaciones RAS y FGFR2 ocurrieron en 28% de los ameloblastomas estudiados.³⁵

Las mutaciones en la vía de señalización SHH identificadas en el ameloblastoma incluyen el gen SMO, el cual codifica un receptor acoplado a proteína G y es un componente efector de señalización de la vía de señalización SHH. Un estudio de Gultekin y su grupo analizaron 62 pacientes con ameloblastoma y se identificaron mutaciones genéticas en 92% de estos pacientes.³⁶

Se detectaron mutaciones SMO en 14% de los pacientes, mientras que 60% de ellos tenían la mutación BRAF V600E. Sweeney y colaboradores examinaron 28 ameloblastomas y encontraron que 39% tenía mutaciones SMO y 46% tenían mutaciones BRAF.³¹

Su estudio también mostró que las mutaciones SMO y BRAF tendían a ser mutuamente excluyentes y solo un caso mostraba ambas mutaciones. Las mutaciones SMO predominaron en el maxilar (57%), mientras que las mutaciones BRAF ocurrieron principalmente en la mandíbula (75%). La mutación SMO también parece estar asociada con una mayor recurrencia del ameloblastoma. Se puede postular que tener una mutación SMO podría conferir un peor pronóstico en pacientes con ameloblastoma.³⁷

Sin embargo, con la evidencia actual disponible, no se puede determinar si las mutaciones SMO y BRAF corresponden a subtipos histológicos específicos de ameloblastoma. Heikinheimo y colaboradores informaron que la mutación BRAF V600E se encontró en los tres subtipos histopatológicos de ameloblastoma uniquístico y con una frecuencia similar a la del ameloblastoma convencional.³⁸

Otro estudio de Pereira y colegas encontraron que 62.5% de los ameloblastomas uniquísticos mandibulares presentaban mutación BRAF V600E y ninguno de ellos presentaba mutación en SMO.³⁹ En conjunto, los datos sugieren que la mutación BRAF V600E es más común que la mutación SMO en el ameloblastoma uniquístico (Tabla 2).⁴⁰

CONCLUSIÓN

Finalmente podemos concluir que la presencia o ausencia de esta mutación se correlaciona con varias características clínico-patológicas, incluida la ubicación, la edad en el momento del diagnóstico, la histología y el pronóstico. También se ha demostrado que esta mutación es específica de los tumores ameloblásticos, lo que sugiere un papel potencial como marcador de diagnóstico. Los datos clínicos in vitro y anecdóticos implican a la inhibición de la vía MAPK como una opción de tratamiento futura prometedora para el ameloblastoma.²⁹ Sin embargo, se necesitan más estudios para verificar estas teorías.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a todas las personas que han sido participes de este trabajo, así como a la Universidad Nacional Autónoma de México.

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AFILIACIONES

¹ Residente de Cirugía Oral y Maxilofacial. ORCID: 0000-0002-8885-0629

² Adscrito al Servicio de Cirugía Oral y Maxilofacial, UNAM.

³ ORCID: 0000-0001-6265-6636

⁴ ORCID: 0000-0002-8507-8346

Conflicto de intereses: los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

CORRESPONDENCIA

Dr. Alejandro Alonso-Moctezuma. E-mail: alonsomoctezuma@fo.odonto.unam.mx

Recibido: Diciembre 2023. Aceptado: Marzo 2024.