Rojas-Valles, Edwin Uriel¹,²; Antonio-Pablo, Roberto Carlos³; Herrera-Barrios, María Teresa²

Idioma: Español/Inglés [English version]
Referencias bibliográficas: 54
Paginas: 143-152
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RESUMEN

La inmunidad innata es la primera línea de defensa del sistema inmune y se caracteriza por la respuesta rápida contra agentes infecciosos a través del reconocimiento de los patrones moleculares. Dentro de las células de la inmunidad innata se encuentran las células asesinas naturales, las cuales, muestran actividad citotóxica contra células infectadas o transformadas. Tienen receptores de activación, inhibición y de citotoxicidad natural que permiten su activación causando la liberación de perforinas, granzimas B y granulisinas contenidas en sus gránulos citoplasmáticos que participan en la eliminación de las células blanco. Además, las células asesinas naturales son fuente de citocinas como IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-2 y GM-CSF. Son fuente importante de IFN-γ, el cual, promueve la activación de los mecanismos bactericidas de los macrófagos en la defensa contra patógenos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis causante de la tuberculosis. La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa que representa un problema de salud a nivel mundial y la única medida preventiva es la vacuna BCG que generalmente se aplica al nacimiento. Se ha reportado que las células asesinas naturales participan en la inmunidad contra la tuberculosis, así como en la protección conferida por BCG. El objetivo de esta revisión es destacar los hallazgos más importantes sobre el papel de las células asesinas naturales en la tuberculosis y en respuesta a la vacunación con BCG en humanos y animales, lo que puede abrir un panorama más amplio para proponer nuevas medidas preventivas o terapias contra la tuberculosis, infecciones o cáncer.

ABREVIATURAS:

• Ag = Antígenos
• BCG = Bacilo de Calmette y Guérin
• DC = Célula dendrítica (dendritic cell)
• GM-CSF = Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (granulocyte macrophage colony stimulating factor)
• HLA = Antígenos de leucocitos humanos (human leucocyte antigens)
• IFN-γ = Interferón gamma
• IL = Interleucina
• KIR = Killer Inhibitory Receptor
• M. bovis = Mycobacterium bovis
• MHC = Complejo mayor de histocompatibilidad (mayor histocompatibility complex)
• M. tuberculosis = Mycobacterium tuberculosis
• NK = Células asesinas naturales (natural killer)
• OMS = Organización Mundial de la Salud
• PRR = Receptores de reconocimiento de patrones (pattern recognition receptors)
• TBL = Tuberculosis latente
• TBP = Tuberculosis pulmonar
• TLR = Receptores tipo Toll (toll-like receptors)
• TNF-α = Factor de necrosis tumoral alfa

INTRODUCCIóN

Todos los seres vivos tienen un sistema inmune que los protege de patógenos que pueden causar enfermedad. Involucra a diversas estirpes celulares con funciones específicas en la defensa del hospedero. Las células NK participan en la defensa en la tuberculosis y es importante conocer su función en la infección y como parte de la respuesta a una vacuna como BCG.

TUBERCULOSIS

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa causada por M. tuberculosis, constituyendo un problema de salud pública a nivel mundial. Es la segunda causa de muerte por un solo agente infeccioso, después de la COVID-19; y se ha estimado que la cuarta parte de la población mundial se encuentra infectada.¹ En el 2022 la OMS reportó 10.3 millones de nuevos casos y 1.3 millones de muertes por tuberculosis.¹

Se transmite por vía aérea, cuando una persona con TBP expulsa las micobacterias a través de la tos o estornudos; éstas se mantienen suspendidas en el medio ambiente y son inhaladas por otras personas y el destino de la infección estará determinada por la inmunidad de la persona y la virulencia de la micobacteria. Cuando M. tuberculosis llega a los alvéolos pulmonares es fagocitada principalmente por los macrófagos residentes, iniciando la producción de citocinas y la migración de monocitos al sitio de infección, donde se diferenciarán a macrófagos. Sin embargo, M. tuberculosis también es fagocitada por las DC que migran a los nódulos linfáticos del tórax para presentar los Ag micobacterianos a las células T naïve, proliferando y diferenciándose a células T CD4⁺ o CD8⁺ antígeno-específicas. Estas células migran al sitio de infección, rodeando a las células infectadas y no infectadas en el pulmón, formando parte de la estructura multicelular denominada granuloma. Se ha especulado que el granuloma previene y contiene la diseminación de M. tuberculosis a sitios extrapulmonares, pero también se ha considerado como un nicho que aprovechan las micobacterias para persistir en el hospedero.²

La mayoría de las personas infectadas (90-95%) controlan la infección y presentan TBL, caracterizada por no presentar signos o síntomas de tuberculosis y no ser contagiosos, pero producen interferón gamma (IFN-γ) en respuesta a Ag micobacterianos (IGRA positivos). Sin embargo, 5-10% desarrollan la TBP activa en un período de dos años, asociado a factores que reducen la respuesta inmune como son: desnutrición, infección con VIH, sistema inmune comprometido, tabaquismo, alcoholismo y diabetes mellitus.^3-6

Inmunidad innata

En el pulmón, las células de la inmunidad innata representan la primera línea de defensa cuando M. tuberculosis llega a los alvéolos pulmonares. Los macrófagos, DC, neutrófilos y células NK interaccionan con la micobacteria para tratar de controlar la infección y prevenir la enfermedad.⁷ Sin embargo, M. tuberculosis puede infectar a las células y replicarse para persistir en el hospedero utilizando sus mecanismos de evasión, como son: 1) alterar la biogénesis del fagosoma-lisosoma, 2) producir componentes (PtpA, 1-TbAd y MarP) para neutralizar y tolerar el ambiente ácido del fagosoma, 3) causar la ruptura de la membrana fagosomal para escapar al citosol y tener acceso a los nutrientes utilizando el sistema de secreción ESX-1, 4) causar la ruptura de la membrana plasmática para infectar a las células cercanas, e 5) inhibir la activación del inflamosoma, piroptosis y autofagia.⁸

Reconocimiento de M. tuberculosis

Las células de la inmunidad innata reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos de M. tuberculosis a través de sus PRR, como: lectinas tipo C (receptores de manosas, DC-SIGN, dectina-1, dectina-2 y Mincle); receptores tipo NOD; receptores del complemento (CR3); colectinas (proteínas surfactantes A y D, lectina unida a manosa); receptores scavenger (MARCO, SR-A1, CD36, SR-B1); receptores Fc (FcgR); receptores de membrana anclados a glicofosfatidil-inositol (CD14); y receptores tipo Toll (TLR-2, TLR-4 y TLR-9).⁹

Particularmente, se han descrito diferentes PRR de las células de la inmunidad innata que reconocen Ag de M. tuberculosis (Tabla 1A), lo que permite la fagocitosis y/o defensa del hospedero a través de la producción de citocinas (IL-1ß, IL-6, TNF-α), autofagia y activación del inflamosoma.⁹

Antígenos micobacterianos que modifican la respuesta inmune

M. tuberculosis tiene componentes que favorecen o inhiben los mecanismos de defensa en el hospedero como la fagocitosis, autofagia, apoptosis e inflamosoma (Tabla 1B).¹⁰

VACUNA BCG

En 1908 Léon Charles Albert Calmette y Jean-Marie Camille Guérin iniciaron la atenuación de M. bovis aislada en 1902 de una vaca tuberculosa y generaron la vacuna de carácter vivo-atenuado contra la tuberculosis.^11,12 Hicieron 231 pases seriados de M. bovis durante 13 años, hasta que en 1921 obtuvieron la cepa M. bovis BCG (Bacilo de Calmette y Guérin), que confirió protección contra la tuberculosis en cobayos.^11-13

En 1921, la vacuna BCG se aplicó por primera vez en un niño expuesto a los bacilos de la tuberculosis, demostrándose que después de dos años de exposición constante no presentaba lesiones e indicios de tuberculosis.^11,14 Por lo que, a partir de 1924 esta vacuna se distribuyó a 20 países para su aplicación por recomendación de la OMS.^12,15

Los estudios genómicos han demostrado que la cepa BCG carece de la región de diferencia-1 (RD-1) presente en M. tuberculosis y M. bovis.¹³ En esta región se encuentran los genes que codifican proteínas involucradas en el sistema de secreción (Rv3876, Rv3877 y Rv3878) y los factores de virulencia importantes en la patogenia de la enfermedad (Rv3871, PE35, PPE68, Rv2879c, CFP-10 y ESAT-6).^11,13,16-20

Inmunidad innata hacia BCG

La vacuna BCG se aplica intradérmicamente causando una reacción inmune local (Figura 1A), que se inicia por el reconocimiento de los bacilos por los macrófagos y las DC, las cuales, aumentan la expresión de moléculas del MHC de clase I y clase II, moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD83 y CD86) y el receptor de la quimiocina 7 (CCR7); favoreciendo la migración a los nódulos linfáticos y el procesamiento y presentación de Ag a las células T.^12,21 Por otra parte, los macrófagos reconocen, fagocitan y degradan a BCG activando diferentes PRR como TLR-2, TLR-4 y TLR-9; lo que estimula la expresión y secreción de citocinas proinflamatorias (IL-6, IL-12, TNF-α y MCP-1), favoreciendo una respuesta TH1 que involucra a las células T CD4⁺ y, además, la activación de células T CD8⁺.¹² Esta respuesta se caracteriza por la producción de IFN-γ, una citocina crucial en la protección contra patógenos intracelulares como M. tuberculosis, debido a que activa los mecanismos bactericidas de los macrófagos (Figura 1B).¹²

Esta vacuna también induce inmunidad entrenada no específica (Figura 1C), basada en la reprogramación epigenética en los monocitos, macrófagos y células NK. De manera que las células responden con rapidez y fuerza a infecciones secundarias por Mycobacterium e incluso hacia diferentes patógenos.^12,15 Esta reprogramación epigenética se lleva a cabo en las histonas por metilación, acetilación, desaminación e isomerización de prolina en los sitios promotores de genes que codifican para citocinas proinflamatorias.¹² Por lo que las células NK producen citocinas proinflamatorias (IFN-γ, IL-1β, IL-6 y TNF-α) en respuesta a patógenos relacionados o no con BCG, después de dos a 12 semanas posvacunación.¹⁵

Si bien se ha sugerido que las células NK son cruciales en la protección cruzada contra otros patógenos que induce BCG, no se ha descrito su importancia en respuesta a la vacuna BCG. Por lo que, más adelante describiremos los reportes recientes.

CÉLULAS NK

Pertenecen al linaje linfoide y tienen actividad citotóxica contra células infectadas (virus, bacterias o parásitos) o tumorales.^22,23 Fueron descritas por primera vez en los años 70, y en la actualidad se reconoce su importancia en la inmunidad innata.²⁴ Son clasificadas dentro de las células linfoides innatas, aunque bajo determinadas circunstancias muestran características adaptativas y de memoria. Forman parte de la primera línea de defensa que participa en el reconocimiento y eliminación de células infectadas o transformadas; además, producen IFN-γ, IL-6, TNF-α y quimiocinas como MIP-1α, MIP-1ß e IL-8.^25-27 Se localizan principalmente en la sangre (5-20% de los linfocitos circulantes en humanos) y los nódulos linfáticos, así como en la piel, intestino, hígado y pulmones.^22,28

Origen y morfología

Se originan en la médula ósea a partir de una célula madre hematopoyética pluripotencial (CD34⁺), que dará origen a un progenitor linfoide. El proceso de diferenciación y maduración inicia cuando el progenitor linfoide deriva en un biopotencial T/NK que mediado por IL-12, IL-7 e IL-15 y los factores de transcripción eomesodermina (EOMES), E4BP4, ld2, BLIMP y T-bet guiarán el desarrollo a una célula NK inmadura hasta una NK madura. Estas células expresan marcadores específicos en la superficie (CD56⁺ y CD16⁺) (Figura 2A) que permiten diferenciarlas de las células T (CD3⁺) y B (CD19⁺). Se han descrito dos subpoblaciones de acuerdo con su maduración: CD56^brightCD16^– (90% en sangre periférica) y CD56^dimCD16⁺, éstas últimas mostrando mayor citotoxicidad.^29-32

Las células NK son células granulares (10 a 15 mm) con poco retículo endoplasmático rugoso, mitocondrias y ribosomas libres. Se caracterizan por contener gránulos citoplasmáticos que contienen enzimas citolíticas como: perforinas, granzima B, granulisinas, proteoglucanos y TNF-α (Figura 2B).^30,33

Receptores de las células NK

Estas células en la membrana tienen receptores que les permiten interaccionar con otras células y así poder identificar las células infectadas o tumorales (Figura 2C). Poseen: a) receptores tipo lectina C: NKG2D/CD94, que reconocen a los Ag leucocitarios humanos E5 (HLA-E5); b) receptores de activación e inhibición KIR (Killer Inhibitory Receptor) que funcionan mediante la detección del aumento o disminución de las moléculas de HLA-I6; c) receptores de citotoxicidad natural, específicos de las células NK que incluyen receptores activadores como NKp30, NKp44 y NKp46; y d) el receptor CD16 (receptor Fc de baja afinidad de IgG, FcgIII) que participa en reconocimiento las células opsonizadas.^22,31 Algunos de los receptores activadores e inhibidores, así como sus ligandos se describen en la Tabla 2.^22,34-38

Funciones

Son células efectoras innatas que participan en la respuesta contra patógenos, células infectadas o tumorales, además favorecen una respuesta inmune adaptativa.^26,31,39 Su activación citotóxica ocurre al contacto con células infectadas o tumorales que carecen del MCH-I, o el MHC-I está alterado. También pueden ser activadas con la IL-2, favoreciendo su acción contra los tumores. Esta actividad citotóxica puede ser inhibida mediante el reconocimiento del MHC-I en células blanco, lo que evita la lisis celular.^35,40,41 Otra de sus funciones es la producción de citocinas (IFN-γ, IL-10, TNF-α, GM-CSF) después de su activación y posterior estimulación con la IL-12.³⁵

Debido al perfil de citocinas que producen se pueden clasificar en: NK1, secretoras de IFN-γ, IL-10, TNF-α y GM-CSF; y NK2, secretoras de IL-5, IL-13, TNF-α y GM-CSF. La producción de IFN-γ es la más importante repercusión sobre el sistema inmune del hospedero ya que promueve los mecanismos bactericidas de los macrófagos, como la fagocitosis y la producción de IL-12 promoviendo la producción de IFN-γ y el desarrollo de la respuesta TH1; además modula la respuesta inmune de las células T y DC.^26,31,35

PAPEL DE LAS CÉLULAS NK EN LA TUBERCULOSIS

Las células NK tienen capacidad citolítica que actúan en la etapa inicial de la infección sin restricción del MHC. Se ha descrito que la protección de las células NK contra infecciones por virus, bacterias y parásitos se basa en el reconocimiento de las células y su efecto citolítico, en la producción de IFN-γ, IL-12, IL-22, TNF-α y GM-CSF, y la secreción de proteínas citolíticas (perforina, granzimas y granulisinas). Llevan a cabo la lisis de monocitos y macrófagos humanos infectados con M. tuberculosis a través de la interacción con sus receptores de citotoxicidad natural de membrana NKp36 y NKG2D.⁴² Existen componentes de M. tuberculosis que son reconocidos por receptores presentes en las células NK (Figura 3), tal es el caso de micolil-arabinogalactan-peptidoglicano (mAPG), ácidos micólicos (MA) y arabinogalactano (AG) que son ligandos del receptor NKp44; mientras que el peptidoglicano se une sólo a TLR-2. Durante la TBP y la tuberculosis meníngea en humanos, las células NK de sangre periférica se encuentran activadas al mostrar aumentado el marcador de activación CD69⁺, pero presentan una reducción significativa de los receptores NKp36 y NKG2D en la TBL y TBP en comparación con los sanos, lo que puede afectar el reconocimiento y control de M. tuberculosis (Figura 3).⁴³ Estas células pueden inhibir el crecimiento de M. tuberculosis H37Rv en macrófagos humanos infectados a través de la producción de IL-22 que favorece la fusión fagolisosomal, o bien por la degranulación de sus proteínas citolíticas (perforinas, granzimas y granulisinas) (Figura 3), a través de la vía de las MAPS cinasas (ERK, JNK, p38) mediada por los receptores NKG2D.^44,45

Respuesta de las células NK en la vacunación con BCG

La respuesta de las células NK estimuladas por la vacuna BCG es considerada de mucho interés, ya que puede provocar inmunidad cruzada contra distintos tipos de infecciones y diversos tipos de cáncer. Esto ha derivado en investigaciones utilizando modelos animales y, además, se ha evaluado la respuesta de estas células en humanos posterior a la vacunación con BCG.

Respuesta en modelo animal

Tras la inmunización de ratones con BCG, hay una activación de las células NK siendo productoras de IFN-γ, lo que favorece la capacidad bactericida de los macrófagos.⁴⁶ Además, posvacunación hay migración de neutrófilos hacia la zona de infección para posteriormente producir IL-12 y TNF-α que servirán para estimular la migración, supervivencia y acción de las células NK como fuente de IFN-γ. Esto favorece el aumento de las células NK en el sitio de infección y en los nódulos linfáticos, alcanzando el pico máximo de células en pulmón y bazo a los siete días; aunado a la producción de IFN-γ a los cinco días.^47,48 La inmunidad generada por BCG en parte se debe a las células NK, ya que promueven la activación de células TH1. Algunas de las características de las células NK tratadas con BCG son el aumento en la expresión de granzimas B, los niveles de IFN-γ, CD107 y CD11b, y la citotoxicidad contra células tumorales del tipo melanoma en el ratón (B16F10).⁴⁶

Otros estudios han puesto en evidencia la importancia de las células NK en la protección, ya que han reportado que los ratones SCID (severe combined immunodeficient, carentes de células T y B) y ratones NSG (NOD/SCID/IL2RG, carentes de células T, B y NK) fueron vacunados con BCG o con solución salina (control) y posteriormente fueron retados con Candida albicans. Observaron que el 100% de los ratones SCID vacunados sobrevivieron en comparación con el 30% del grupo control; mientras que los ratones NSG murieron gradualmente. Este resultado sustenta la importancia de la presencia de las células NK en la protección conferida por BCG a otras infecciones.⁴⁹

Respuesta en humanos

Como ya se ha mencionado, estas células son una fuente importante de citocinas, ya que la sangre de cordón umbilical de recién nacidos expuesta a BCG favorece la producción de IFN-γ, IL-10, IL-12, IL-13 e IL-15; demostrándose que sólo las células NK son la fuente de IFN-γ, mientras que los monocitos producen la IL-10 e IL-12.⁵⁰ Por otra parte, se ha demostrado que las células NK purificadas de sangre periférica de voluntarios sanos cultivadas con M. bovis BCG, muestran un estado de activación (aumento de CD69⁺CD25⁺), y son capaces de producir niveles elevados de IFN-γ y TNF-α, además de mostrar actividad citotóxica y capacidad para destruir las DC inmaduras a través de un mecanismo que involucra al TLR-2.⁵¹

En Sudáfrica, un estudio en la población de recién nacidos vacunada con BCG mostró aumento de las células NK secretoras de IFN-γ a las cinco y nueve semanas posvacunación, en comparación con los no vacunados.⁵² Además, los niños vacunados mostraron mayor secreción de IL-12, IFN-γ, IL-6, IL-1β y TNF-α en el plasma, lo que sugiere protección contra las infecciones micobacterianas mediadas por citocinas.⁵² Hasta hace algunos años se creía que las células innatas no presentaban memoria; sin embargo, la revacunación con BCG en adultos incrementó el número de células NK CD56^brightCD16^– y CD56^dimCD16⁺, las cuales, persistieron en sangre periférica por más de un año.⁵³

La inmunidad entrenada ha sido estudiada en células NK CD56⁺ de voluntarios sanos aisladas de sangre antes de la vacunación, dos semanas y tres meses postvacunación con BCG. Las células NK CD56⁺ estimuladas con sonicados de M. tuberculosis H37Rv, C. albicans y Staphylococcus aureus inactivado fueron capaces de producir cantidades elevadas de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α) en comparación con la condición basal. Esto demostró que las células NK tienen memoria inmunológica al tener una respuesta proinflamatoria aumentada y una capacidad de reconocimiento a otra micobacteria y otros microorganismos no relacionados con BCG.⁴⁹ Otros estudios han reportado que las células mononucleares de sangre periférica de voluntarios sanos estimuladas con BCG inducen la activación y proliferación de las células NK CD56^bright.⁵⁴ Además, el cocultivo de células NK CD56^bright con BCG mostró niveles elevados de perforinas, granzimas B e IFN-γ, así como degranulación eficiente contra células de cáncer de vejiga.⁵⁴ Los pacientes con cáncer de vejiga tratados con BCG han mostrado aumento de células NK CD56^bright, sugiriendo que la activación de las células NK inducidas por BCG pueden ser un componente importante de la respuesta inmune contra el cáncer de vejiga.⁵⁴

CONCLUSIONES

La tuberculosis es una enfermedad que afecta a la población mundial y la vacuna BCG es la medida preventiva. Sin embargo, se ha demostrado que esta vacuna favorece la inmunidad entrenada en las células innatas como las células NK. Considerando en conjunto los hallazgos que hemos descrito anteriormente (Figura 4), las células NK activadas con BCG juegan un papel importante en el desarrollo de la inmunidad entrenada contra infecciones por otras micobacterias o patógenos no relacionados y como terapia antitumoral contra el cáncer de vejiga. Por lo que pueden generarse nuevas líneas de investigación para proponer nuevos medicamentos o terapias contra diversas infecciones o tipos de cáncer, mediando la activación de las células NK.

REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)

1. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2023.; 2023. Accessed March 31, 2024. https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/globaltuberculosis-report-2023

2. Cohen SB, Gern BH, Urdahl KB. The tuberculous granuloma and preexisting immunity. Annu Rev Immunol. 2022;40:589-614. doi: 10.1146/annurev-immunol-093019-125148.

3. Lin PL, Flynn JL. The end of the binary era: revisiting the spectrum of tuberculosis. J Immunol. 2018;201(9):2541-2548. doi: 10.4049/jimmunol.1800993.

4. Sultana ZZ, Hoque FU, Beyene J, Akhlak-Ul-Islam M, Khan MHR, Ahmed S, et al. HIV infection and multidrug resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021;21(1):51. doi: 10.1186/s12879-020-05749-2.

5. Dhamotharaswamy K, Selvaraj H, Lakshmanaperumal P, Harsha R, Sasankan AS, Thangavelu P, et al. Diabetes and TB: confluence of two epidemic and its effect on clinical presentation. Curr Diabetes Rev. 2024;20(1): e310323215348. doi: 10.2174/1573399819666230331113156.

6. Martin SJ, Sabina EP. Malnutrition and associated disorders in tuberculosis and its therapy. J Diet Suppl. 2019;16(5):602-610. doi: 10.1080/19390211.2018.1472165.

7. Sia JK, Georgieva M, Rengarajan J. Innate immune defenses in human tuberculosis: an overview of the Interactions between Mycobacterium tuberculosis and innate immune cells. J Immunol Res. 2015:2015: 747543. doi: 10.1155/2015/747543.

8. Chai Q, Wang L, Liu CH, Ge B. New insights into the evasion of host innate immunity by Mycobacterium tuberculosis. Cell Mol Immunol. 2020;17(9):901-913. doi: 10.1038/s41423-020-0502-z.

9. Sia JK, Rengarajan J. Immunology of Mycobacterium tuberculosis infections. In: Fischetti VA, Novick RP, Ferretti JJ, Portnoy DA, Braunstein M, Rood J I, editors. Gram-Positive Pathogens. 3rd ed. Washington, USA, American Society for Microbiology; 2019:p.1056-1086. doi:10.1128/9781683670131.ch64.

10. Liu CH, Liu H, Ge B. Innate immunity in tuberculosis: host defense vs pathogen evasion. Cell Mol Immunol. 2017;14(12):963-975. doi: 10.1038/cmi.2017.88.

11. Lange C, Aaby P, Behr MA, Donald PR, Kaufmann SHE, Netea MG, et al. 100 years of Mycobacterium bovis bacille Calmette Guérin. Lancet Infect Dis. 2022;22(1):e2-e12. doi: 10.1016/s1473-3099(21)00403-5.

12. Li J, Zhan L, Qin C. The double-sided effects of Mycobacterium bovis bacillus Calmette–Guérin vaccine. NPJ Vaccines. 2021;6(1):14. doi: 10.1038/s41541-020-00278-0.

13. Fatima S, Kumari A, Das G, Dwivedi VP. Tuberculosis vaccine: a journey from BCG to present. Life Sci. 2020;252:117594. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117594.

14. Calmette A. Preventive vaccination against tuberculosis with BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481-1490. doi:10.1177/003591573102401109.

15. Cho T, Khatchadourian C, Nguyen H, Dara Y, Jung S, Venketaraman V. A review of the BCG vaccine and other approaches toward tuberculosis eradication. Hum Vaccin Immunother. 2021;17(8):2454-2470. doi: 10.1080/21645515.2021.1885280.

16. Pai M, Behr MA, Dowdy D, Dheda K, Divangahi M, Boehme CC, et al. Tuberculosis. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16076. doi: 10.1038/nrdp.2016.76.

17. Rivera-Calzada A, Famelis N, Llorca O, Geibel S. Type VII secretion systems: structure, functions and transport models. Nat Rev Microbiol. 2021;19(9):567-584. doi: 10.1038/s41579-021-00560-5.

18. Sarno A, Bitencourt J, Queiroz A, Arruda S. In silico comparisons of lipid-related genes between Mycobacterium tuberculosis and BCG vaccine strains. Genet Mol Biol. 2021;44(4):e20210024. doi: 10.1590/1678-4685-gmb-2021-0024.

19. Daugelat S, Kowall J, Mattow J, Bumann D, Winter R, Hurwitz R, et al. The RD1 proteins of Mycobacterium tuberculosis: expression in Mycobacterium smegmatis and biochemical characterization. Microbes Infect. 2003;5(12):1082-1095. doi: 10.1016/s1286-4579(03)00205-3.

20. Rojas-Valles EU. Evaluación del crecimiento intracelular y la producción de citocinas pro-inflamatorias por los leucocitos de sangre periférica frente a la infección con Mycobacterium bovis BCGΔBCG1419c y Mycobacterium bovis BCG?BCG1419c::Rv1354c, micobacterias candidatas a vacuna contra la tuberculosis pulmonar (tesis). 2023:1-41. Accesible en: http://132.248.9.195/ptd2023/febrero/0835821/Index.html

21. Kim H, Shin SJ. Pathological and protective roles of dendritic cells in Mycobacterium tuberculosis infection: Interaction between host immune responses and pathogen evasion. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:891878. doi: 10.3389/fcimb.2022.891878.

22. Taborda NA, Hernández JC, Montoya CJ, Rugeles MT. Natural killer cells and their role in the immune response during Human immunodeficiency virus type-1 infection. Inmunología. 2014;33(1):11-20. doi:10.1016/j.inmuno.2013.11.002.

23. Manaster I, Mandelboim O. The unique properties of human NK cells in the uterine mucosa. Placenta. 2008;29 Suppl A:S60-S66. doi: 10.1016/j.placenta.2007.10.006.

24. Amarnath S. Protocols for innate lymphoid cell phenotypic and functional characterization: an overview. Methods Mol Biol. 2020;2121:1-6. doi: 10.1007/978-1-0716-0338-3_1.

25. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Natural killer cells: development, maturation, and clinical utilization. Front Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869.

26. Tian Z, Gershwin ME, Zhang C. Regulatory NK cells in autoimmune disease. J Autoimmun. 2012;39(3):206-215. doi: 10.1016/j.jaut.2012.05.006.

27. Morvan MG, Lanier LL. NK cells and cancer: You can teach innate cells new tricks. Nat Rev Cancer. 2016;16(1):7-19. doi: 10.1038/nrc.2015.5.

28. Sánchez IP, Leal-Esteban LC, Orrego-Arango JC, et al. Variaciones en el número y función de los linfocitos asesinos naturales durante infecciones recurrentes o graves. Biomédica. 2013;34(1):118-131. doi:10.7705/biomedica.v34i1.1606.

29. Montalvillo E, Garrote A, Bernardo D, Arranz E. Células linfoides innatas y células T natural killer en el sistema inmune del tracto gastrointestinal. Rev Esp Enferm Dig. 2014;106(5):334-345.

30. Torres-García D, Barquera R, Zúñiga J. Receptores de células NK (KIR): Estructura, función y relevancia en la susceptibilidad de enfermedades. Rev Inst Nal Enf Resp Mex. 2008;21(1):57-65.

31. Berrien-Elliott MM, Wagner JA, Fehniger TA. Human cytokine-induced memory-like natural killer cells. J Innate Immun. 2015;7(6):563-571. doi: 10.1159/000382019.

32. Liu S, Galat V, Galat Y, Lee YKA, Wainwright D, Wu J. NK cell-based cancer immunotherapy: from basic biology to clinical development. J Hematol Oncol. 2021;14(1):7. doi: 10.1186/s13045-020-01014-w.

33. Iáñez PE. Células del sistema inmune. Curso de inmunología general de la Universidad de Granada; 1999. Available from: https://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_02.htm

34. Martínez-Loria AB. Efecto del immunepotent-CRP sobre células NK [maestría]. Universidad Autónoma de Nuevo León; 2020. Available from: http://eprints.uanl.mx/21038/1/1080314862.pdf

35. Sepúlveda CC, Puente PJ. Células natural killer y el sistema inmune innato en la patología infecciosa. Rev Méd Chile. 2000;128(12):1361-1370. doi: 10.4067/S0034- 98872000001200009.

36. García DA, Pérez P, García L, Cid-Arregui A, Aristizabal F. Expresión génica de ligandos mica, micb y ulbp (1-6) del receptor NKG2D de células natural killer y metaloproteinasas adam10, adam17 y mmp14 en líneas celulares de cáncer de cervical. Rev Colomb Biotecnol. 2019;21(1):29-38. doi: 10.15446/rev.colomb.biote.v21n1.79730.

37. López-Cobo S. Ligandos de NKG2D: Nuevos aspectos sobre su bioquímica, su papel en interacciones celulares y su modulación por fármacos antitumorales [doctorado]. Universidad Autónoma de Madrid; 2017. Available from: https://repositorio.uam.es/handle/10486/678509

38. Quatrini L, Della Chiesa M, Sivori S, Mingari MC, Pende D, Moretta L. Human NK cells, their receptors and function. Eur J Immunol. 2021;51(7):1566-1579. doi: 10.1002/eji.202049028.

39. Molgora M, Bonavita E, Ponzetta A, Riva F, Barbagallo M, Jaillon S, et al. IL-1R8 is a checkpoint in NK cells regulating antitumour and anti-viral activity. Nature. doi: 10.1038/nature24293 doi: 10.1038/nature24293.

40. Pahl JHW, Cerwenka A, Ni J. Memory-Like NK cells: remembering a previous activation by cytokines and NK cell receptors. Front Immunol. 2018;9:1-9. doi: 10.3389/fimmu.2018.02796.

41. Hervier B, Russick J, Cremer I, Vieillard V. NK cells in the human lungs. Front Immunol. 2019;10:1-8. doi: 10.3389/fimmu.2019.01263.

42. Vankayalapati R, Garg A, Porgador A, Griffith DE, Klucar P, Safi H, et al. Role of NK cell-activating receptors and their ligands in the lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. J immunol. 2005;175(7):4611-4617. doi: 10.4049/jimmunol.175.7.4611.

43. Choreño-Parra JA, Jiménez-Álvarez LA, Maldonado-Díaz ED, Cárdenas G, Fernández-Lopez LA, Soto-Hernandez JL, et al. Phenotype of peripheral NK cells in latent, active, and meningeal tuberculosis. J Immunol Res. 2021;2021: 5517856. doi: 10.1155/2021/5517856.

44. Dhiman R, Indramohan M, Barnes PF, et al. IL-22 produced by human NK cells inhibits growth of Mycobacterium tuberculosis by enhancing phagolysosomal fusion. J Immunol. 2009;183(10):6639-6645. doi: 10.4049/jimmunol.0902587.

45. Lu CC, Wu TS, Hsu YJ, Chang CJ, Lin CS, Chia JH, et al. NK cells kill mycobacteria directly by releasing perforin and granulysin. J Leukoc Biol. 2014;96(6):1119-1129. doi: 10.1189/jlb.4a0713-363rr.

46. Moreo E, Jarit-Cabanillas A, Robles-Vera I, Uranga S, Guerrero C, Gómez AB, et al. Intravenous administration of BCG in mice promotes natural killer and T cell-mediated antitumor immunity in the lung. Nat Commun. 2023;14(1):6090. doi: 10.1038/s41467-023-41768-8.

47. Junqueira-Kipnis AP, Trentini MM, Marques Neto LM, Kipnis A. Live vaccines have different NK cells and neutrophils requirements for the development of a protective immune response against tuberculosis. Front Immunol. 2020;11: 1-16. doi: 10.3389/fimmu.2020.00741.

48. Wang D, Gu X, Liu X, Wei S, Wang B, Fang M. NK cells inhibit anti-Mycobacterium bovis BCG T cell responses and aggravate pulmonary inflammation in a direct lung infection mouse model. Cell Microbiol. 2018;20(7):1-12. doi: 10.1111/cmi.12833.

49. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, et al. BCG-induced trained immunity in NK cells: role for non-specific protection to infection. Clin Immunol. 2014;155(2):213-219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005.

50. Watkins MLV, Semple PL, Abel B, Hanekom WA, Kaplan G, Ress SR. Exposure of cord blood to Mycobacterium bovis BCG induces an innate response but not a T-cell cytokine response. Clin Vaccine Immunol. 2008;15(11):1666-1673. doi: 10.1128/cvi.00202-08.

51. Marcenaro E, Ferranti B, Falco M, Moretta L, Moretta A. Human NK cells directly recognize Mycobacterium bovis via TLR2 and acquire the ability to kill monocyte-derived DC. Int Immunol. 2008;20(9):1155-1167. doi: 10.1093/intimm/dxn073.

52. Murphy M, Suliman S, Briel L, Veldtsman H, Khomba N, Africa H, et al. Newborn bacille Calmette-Guérin vaccination induces robust infant interferon-γ-expressing natural killer cell responses to mycobacteria. Int J Infect Dis. 2023;130 Suppl 1:S52-S62. doi: 10.1016/j.ijid.2023.02.018.

53. Suliman S, Geldenhuys H, Johnson JL, Hughes JE, Smit E, Murphy M, et al. Bacillus Calmette–Guérin (BCG) revaccination of adults with latent Mycobacterium tuberculosis infection induces long-lived BCGR-Reactive NK cell responses. J Immunol. 2016;197(4):1100-1110. doi: 10.4049/jimmunol.1501996.

54. García-Cuesta EM, Esteso G, Alvarez-Maestro M, López-Cobo S, Álvarez-Maestro M, Linares A, et al. Characterization of a human antitumoral NK cell population expanded after BCG treatment of leukocytes. Oncoimmunology. 2017;6(4): e1293212. doi: 10.1080/2162402x.2017.1293212.

AFILIACIONES

¹Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México.

²Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas. Ciudad de México, México.

³Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco. Ciudad de México, México.

Agradecimientos: A Edwin Uriel Rojas-Valles y Roberto Carlos Antonio-Pablo por sus valiosas contribuciones en la preparación del manuscrito.

Conflicto de intereses: los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

CORRESPONDENCIA

Dra. María Teresa Herrera-Barrios. Correo electrónico: teresa_herrera@iner.gob.mx

Recibido: 04-VI-2024; aceptado: 04-VII-2024