2022, Número 1
Deficiencia de adhesión de leucocitos
Texto completo
Cómo citar este artículo
10.35366/104882
Artículos similares
Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 25
Paginas: 21-26
Archivo PDF: 273.93 Kb.
RESUMEN
La deficiencia de adhesión de leucocitos (LAD, por sus siglas en inglés) es un defecto de las moléculas de adhesión celular que da lugar a síndromes clínicos. Durante la inflamación, los leucocitos desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis del tejido mediante la eliminación de patógenos y la eliminación del tejido dañado. Los leucocitos migran al sitio de la inflamación arrastrándose sobre y a través de la pared de los vasos sanguíneos hacia el tejido. Las deficiencias en la adhesión de leucocitos (es decir, LAD-I, -II y LAD-I/ variante, esta última también conocida como LAD-III) son causadas por defectos en la adhesión de leucocitos a la pared de los vasos sanguíneos, debido a mutaciones en los genes, que codifica la integrina β2 (ITGB2), una proteína de transporte de GDP-fucosa (SLC35C1) y kindlin-3 (FERMT3), respectivamente.INTRODUCCIóN
La movilización de leucocitos al sitio de inflamación es un evento crucial en la defensa del huésped contra patógenos. Este proceso es muy dinámico e implica varios pasos denominados cascada de adhesión. Las diversas fases de la cascada de adhesión están mediadas por varias familias de moléculas de adhesión.1
Los defectos en varias de estas moléculas dan como resultado inmunodeficiencias primarias reconocidas, denominadas, colectivamente, síndromes de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD). Hasta ahora, se han descrito tres síndromes reconocidos, cada uno implica una fase distinta de la cascada de adhesión.2
El movimiento de leucocitos del torrente sanguíneo a los tejidos ocurre en cuatro pasos distintos. Primero, en condiciones de flujo, la adherencia floja a la pared del vaso hace que los leucocitos rueden sobre el endotelio, lo que ocurre principalmente en las vénulas postcapilares. Esta fase está mediada por las selectinas, que se expresan en el endotelio activado, y sus ligandos dichos, que se expresan constitutivamente en los leucocitos.3 Este paso transitorio y reversible es un requisito previo para la siguiente etapa, la activación de los leucocitos. Durante la fase rodante, los leucocitos están en estrecho contacto con diversas quimiocinas y citocinas que transforman las integrinas inactivas en sus formas activas.4 A esto le sigue una adhesión firme, que se produce mediante la unión de las integrinas activas a sus ligandos, las moléculas de adhesión intracelular (ICAM),5 después de lo cual se produce la transmigración mediada por varios factores quimioatractivos que llevan a los leucocitos a sitios de inflamación.1 Cada uno de estos pasos implica diferentes moléculas de adhesión y se pueden regular de forma diferente.6
Etiología. La LAD-I se debe a mutaciones en la integrina β2, esencial para una adhesión firme. La LAD-II es secundaria a la ausencia de los ligandos fucosilados de selectina que son necesarios para iniciar la fase de laminación. LAD-III se debe a mutaciones en kindlin-3, un componente crucial para toda la activación de integrinas (Tabla 1).1,7
LAD tiene un modo de herencia autosómico recesivo: se informaron siete mutaciones nuevas en el gen ITGB2, que codifica para la familia de integrinas β2, incluidas tres variantes (Tyr382fsX9, Asn282fsX41 y Lys636fsX22), y tres cambios de sentido (Asp128Tyrla, Gly716A y Ala239Thr).7,8
Epidemiología. La deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1 (LAD-I) es un trastorno poco común del sistema inmunológico; afecta a uno de cada un millón de personas anualmente y con frecuencia se presenta con infecciones bacterianas indolentes y recurrentes.9
La revisión de la literatura de los hallazgos clínicos de los pacientes con LAD-I reporta que las infecciones recurrentes (93.3%) y la mala cicatrización de heridas (86%) son los hallazgos clínicos más prevalentes. En todos los pacientes estaba presente un defecto en CD18 (la subunidad β de las integrinas).10
La mortalidad por deficiencia severa de adhesión de leucocitos-I se informó como 75% a la edad de dos años (en una evaluación retrospectiva multicéntrica inicial de 1988). Los pacientes con enfermedad moderada (2 a 30% de neutrófilos que expresan CD18) sobreviven la niñez con múltiples infecciones que afectan la piel y las superficies mucosas; la mortalidad documentada supera el 50% a la edad de 40 años.11
Fisiopatología LAD tipo I. La deficiencia de las siguientes integrinas LFA-1/Mac-1, p150 y p95 causan las anomalías inmunológicas y clínicas observadas en la deficiencia de adhesión de leucocitos. Estas proteínas funcionan como moléculas de adhesión. Están presentes en linfocitos, granulocitos, monocitos y linfocitos granulares grandes. LFA-1, Mac-1 y la glicoproteína 150/95 tienen una cadena β común, pero tienen cadenas alfa distintas denominadas M1 (molécula Mac-1), L1 (molécula LFA-1) y X1 (moléculas p150,95). Un defecto en la subunidad β es responsable de la expresión disminuida del polipéptido LFA-1/Mac-1. La actividad de las células asesinas naturales no se ve afectada. La lesión se encuentra en el cromosoma 21 y se observa en algunos pacientes estudiados mediante técnicas de biología molecular (Figura 1).12
Fisiopatología de LAD tipo II. Los pacientes con LAD-II tienen un defecto en la fucosilación de varias glicoproteínas de la superficie celular, algunas de las cuales funcionan como ligandos de selectina, como los grupos de carbohidratos sialil Lewis X (sLeX, CD15a). Como resultado, se produce una alteración en el rodamiento inicial de los leucocitos sobre la pared del vaso endotelial en áreas de inflamación, que está mediada por el contacto reversible entre selectinas-1 en los leucocitos y selectinas en las células endoteliales, con sus respectivos ligandos fucosilados en las células opuestas. Sin rodar, los leucocitos no pueden trasladarse y adherirse de manera estable, y de este modo LAD-II conduce a una menor extravasación y reclutamiento de leucocitos al sitio de infección. La fucosilación también es importante para varias funciones no relacionadas y, como resultado, los pacientes con LAD-II presentan síntomas adicionales, que incluyen retraso mental y del crecimiento.13 El defecto genético se encuentra en el gen SLC35C1 (Figura 2).
Fisiopatología LAD tipo III. La LAD III es causada por un defecto general en la activación de todas las integrinas debido a una mutación en el gen kindlin-3. Este gen codifica para una proteína que participa en la señalización de adentro hacia afuera a todas las integrinas β expresadas en células sanguíneas (β1, β2 y β3).14
El trastorno hemorrágico se origina en un defecto plaquetario, lo que indica que el defecto de señalización también afecta al receptor de fibrinógeno de la integrina β3 αIIbβ3 en las plaquetas sanguíneas.
Clínica. La presentación clásica de la deficiencia de adhesión de leucocitos son infecciones bacterianas recurrentes, defectos en la cicatrización y retrasos en el desprendimiento del cordón umbilical. Los defectos de adhesión dan como resultado una mala quimiotaxis de los leucocitos, en particular los neutrófilos, con incapacidad para formar pus y neutrofilia. Los individuos con deficiencia de adhesión de leucocitos, comúnmente sufren de infecciones bacterianas que comienzan en el periodo neonatal. Las infecciones como onfalitis, neumonía, gingivitis y peritonitis son frecuentes y suelen poner en peligro la vida debido a la incapacidad de destruir los patógenos invasores. Los individuos con LAD no forman abscesos porque los granulocitos no pueden migrar a los sitios de infección.10,15,16 Los pacientes con LAD presentan las siguientes características (Tabla 2).
Diagnóstico. Se establece al demostrar la ausencia o la muy baja expresión de la proteína de CD18 y las moléculas de la subunidad alfa asociadas en la superficie de los leucocitos usando anticuerpos monoclonales anti-CD11 y anti-CD18 (LAD I).
El diagnóstico definitivo de LAD-I se basa en el análisis genético que revela mutaciones en ITGB2. La citometría de flujo con anticuerpos para detectar CD18 permite la discriminación de dos formas de LAD-I: una forma severa con menos del 2% de expresión de CD18 y una forma moderada con 2 a 30% de expresión.14 Un tercer grupo poco común con síntomas graves presenta una expresión normal de una proteína mutante funcionalmente defectuosa (Figura 3).
El sello bioquímico de LAD-II es la falta de expresión de glucoconjugados fucosilados, como los antígenos de Lewis, Lewis X (LeX) y sialil Lewis X (sLeX) en proteínas de leucocitos, N-glicanos fucosilados de núcleo α1,6 en proteínas de fibroblastos, y el antígeno H del grupo sanguíneo en los eritrocitos, este último conocido como el fenotipo raro del grupo sanguíneo de Bombay.13,17 Se demuestra la ausencia de expresión de sialil Lewis X (CD15a) usando un anticuerpo monoclonal dirigido contra sialil Lewis X (LAD-II).
Los valores de neutrófilos oscilan entre 6,000 y más de 50,000/mL en ausencia de infección y hasta 30,000 a 150,000/mL durante episodios infecciosos.2,18
Al igual que LAD-I y -II, LAD-III debe confirmarse mediante análisis genético, que revelará mutaciones en FERMT3. La expresión de integrinas en neutrófilos y plaquetas (es decir, αIIβ1, αIIbβ3) es normal o está ligeramente aumentada, y la activación de integrinas puede inducirse mediante estimulación artificial con anticuerpos monoclonales o cationes.19
Tratamiento/manejo. El tratamiento de LAD-I es un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). A la edad de dos años la enfermedad es mortal en casos graves sin TCMH.11,20
Ustekinumab, un anticuerpo monoclonal de la subunidad p40 común a IL-12 e IL-23, se había utilizado con éxito para tratar la periodontitis refractaria y la úlcera sacra en un informe de caso con LAD-I leve.21 Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar su seguridad y eficacia, particularmente en pacientes con enfermedades más graves.
El tratamiento con interferón gamma humano recombinante se ha utilizado en LAD-I.22
Se recomienda una prueba de suplementación con fucosa en todos los pacientes diagnosticados con LAD-II.17
El factor VIIa recombinante se considera eficaz para tratar y prevenir hemorragias graves en un paciente infantil con LAD-III.23
El uso de terapia profiláctica con inmunoglobulina fue exitoso en dos pacientes con una forma grave de LAD y se propone antes del trasplante de células madre hematopoyéticas para controlar infecciones graves.24 El tratamiento más conservador está dirigido contra agentes infecciosos específicos. Los pacientes están infectados con agentes patógenos comunes, pero no con oportunistas y deben responder bien a la terapia antimicrobiana. Los patógenos más comunes que afectan a pacientes con LAD incluyen Proteus, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y enterococci. Se debe utilizar o administrar un tratamiento agresivo temprano como terapia profiláctica (p. ej. procedimientos dentales).
Pronóstico. El pronóstico de la deficiencia de adhesión leucocitaria varía según la gravedad de la enfermedad; suele ser mortal antes del año. Los casos moderados de LAD pueden vivir más de la tercera década de la vida con la terapia antimicrobiana adecuada. Aquellos pacientes con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas exitoso pueden tener una mejor calidad de vida.25
Complicaciones. Las complicaciones más comunes son las enfermedades infecciosas que afectan la piel, el sistema respiratorio, el sistema gastrointestinal, la cavidad bucal y algunos órganos internos. La deficiencia de adhesión de leucocitos tiene una alta tasa de mortalidad.25
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
AFILIACIONES
1 Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Infantil de México "Federico Gómez", R5 de inmunología y alergia. Ciudad de México.
2 Laboratorio de Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría. Doctora en Ciencias. Ciudad de México.
3 Jefe de Laboratorio de Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría. Laboratorio de Inmunodeficiencias, Doctora en Ciencias. Ciudad de México.
CORRESPONDENCIA
Sara Elva Espinosa Padilla. E-mail: saraelvaespino@gmail.comRecibido: 26/11/2021. Aceptado: 30/11/2021.