2022, Número 2
Inmunoterapia intralinfática
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 56
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RESUMEN
La inmunoterapia intralinfática consiste en la inyección en los ganglios linfáticos de cantidades mínimas de extractos de alérgenos y es una vía de administración más eficiente que las otras, debido a que los ganglios linfáticos son órganos linfoides secundarios y contienen una mayor cantidad de células presentadoras de antígenos, permitiendo reducir el número de inyecciones y la dosis del alérgeno y además contienen cantidades bajas de mastocitos y basófilos, lo que teóricamente hace que las reacciones de hipersensibilidad alérgica sean menos probables. Sin embargo, la inmunoterapia intralinfática tiene escasos estudios en la actualidad.INTRODUCCIóN
Importancia de las enfermedades alérgicas: las enfermedades alérgicas han incrementado su prevalencia en los últimos años, alcanzando proporciones epidémicas, ya que hasta 40% de la población con estilo de vida occidental las padece.1-4
INMUNOTERAPIA ALéRGENO-ESPECíFICA (ITAE)
El único tratamiento específico para las enfermedades alérgicas que confiere mejoría a largo plazo hoy en día es la inmunoterapia con alérgenos, ya que modifica la historia natural de la enfermedad y es la piedra angular en el tratamiento de niños alérgicos. Consiste en la administración gradual de dosis crecientes del alérgeno responsable de los síntomas, de tal forma que se modifica la respuesta inmune a esta sustancia creando tolerancia.5-10
Años de investigación preclínica, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis han demostrado de manera convincente que la inmunoterapia alérgeno-específica puede lograr una reducción significativa de los síntomas de los pacientes, mejorando la calidad de vida de las personas alérgicas, cambiando el curso de la enfermedad y reduciendo los costos a largo plazo y carga de alergias.11-13
De hecho, desde el punto de vista de la salud pública, un dato importante es que la rinitis alérgica es un factor de riesgo para el asma y se ha demostrado que la inmunoterapia con alérgenos previene el desarrollo de asma en estos pacientes.14,15
La ITAE modifica la respuesta inmune a través de la exposición repetida a largo plazo de dosis definidas de alérgenos; induce tolerancia periférica activando linfocitos T reguladores (Tregs) y en consecuencia suprime diferentes células proinflamatorias, como eosinófilos, mastocitos, basófilos y células plasmáticas productoras de IgE, modulando la producción de citocinas pro- y antiinflamatorias, así como la de anticuerpos.16
La inmunoterapia subcutánea (ITSC) y la inmunoterapia sublingual (ITSL) son las vías tradicionales de administración que se usan en México. La ITSC requiere la administración de hasta 100 inyecciones de una dilución del extracto alergénico durante un periodo de tres a cinco años, y se puede asociar con efectos adversos secundarios en grados variables.6,11,17,18
Desde una perspectiva médica, la ITSC es superior al tratamiento sintomático, pero el cumplimiento del paciente se ve comprometido debido a la duración prolongada, las inyecciones frecuentes y el riesgo de efectos secundarios alérgicos, que incluyen anafilaxia y muerte.19-21
Entre otros inconvenientes de la ITSC destaca que el tejido subcutáneo contiene niveles bajos de células presentadoras de antígenos, lo que amerita el uso de altas dosis de alérgeno. El tejido subcutáneo tiene abundantes mastocitos y al usar dosis altas del alérgeno hay un mayor riesgo de reacciones alérgicas, además de que la mayor parte de la proteína inyectada drena al hígado donde se degrada y una proporción menor llega a los ganglios linfáticos.22
En contraste, para la vía sublingual no son necesarias las inyecciones y su perfil de seguridad es mayor pero se requiere una dosis del extracto de alérgeno 30 a 50 veces mayor que la ITSC para lograr una efectividad similar, incrementando sus costos enormemente. Esto se debe a que la absorción del alérgeno es menor por esta vía y una parte es deglutida. Esto último se ha asociado con ciertas complicaciones como el desarrollo de esofagitis eosinofílica.23-25
Aun cuando ambos tipos de inmunoterapia mejoran la calidad de vida, sus desventajas hacen que hasta menos de 5% de los pacientes alérgicos elijan someterse a la inmunoterapia alérgeno-específica porque requiere de al menos 30 a 70 consultas médicas y las inyecciones subcutáneas se asocian con efectos adversos locales y sistémicos.11,23,26,27
INMUNOTERAPIA INTRALINFáTICA (ITIL)
Actualmente se encuentra en investigación la inmunoterapia intralinfática (ITIL), que consiste en la inyección en los ganglios linfáticos de cantidades mínimas de los extractos de alérgenos y es una vía de administración de alérgenos más eficiente debido a que los ganglios linfáticos son órganos linfoides secundarios y contienen una mayor cantidad de células presentadoras de antígenos, permitiendo reducir el número de inyecciones y la dosis del alérgeno.6,28-30
Un experimento con ratones demostró que los niveles de antígenos que alcanzaban los ganglios linfáticos después de la administración intralinfática eran 100 veces más altos que los que llegaban después de la inyección subcutánea a la misma dosis.31
En otro experimento en humanos, se inyectó la misma dosis de proteína en un ganglio linfático y en el tejido subcutáneo. Después de 25 horas, el ganglio linfático objetivo y los ganglios adyacentes aún contenían una alta concentración de proteína, en contraste con los ganglios linfáticos de drenaje cercanos a la inyección subcutánea, que sólo tenían niveles bajos de proteínas 20 minutos y 25 horas después de la inyección (Figura 1).29
Se sabe que basta con inocular en el tejido linfático secundario pequeñas cantidades (nanogramos) de un antígeno proteico para provocar respuestas inmunitarias potentes debido a que los ganglios linfáticos constituyen un entorno fuertemente inmunocompetente, en el que las células presentadoras de antígenos (como los macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) están presentes en cantidades muy altas. Esto permite una presentación de antígenos y activación del sistema inmune muy eficiente, derivado del aumento en las posibilidades de interacción entre el antígeno y el linfocito T específico. En consecuencia, también es eficiente la señalización coestimuladora y los efectos transeúntes que finalmente conducen a la activación de los linfocitos T y B.22,29,32
La ITIL libera aproximadamente 100 veces más alérgeno a los ganglios linfáticos que cualquier otra vía y requiere únicamente tres inyecciones prácticamente indoloras que se aplican guiadas por ultrasonido sin necesidad de anestesia, con dosis bajas del alérgeno en los ganglios linfáticos inguinales o cervicales con intervalos de un mes, de tal forma que el tratamiento entero es completado después de dos meses.5,6,10,31
MECANISMOS INMUNOLóGICOS DE LA ITIL
ITIL tiene como objetivo mejorar la eficacia de ITAE mediante la administración de alérgenos específicos directamente en los órganos linfoides, basándose en el "concepto geográfico de inmunogenicidad" que establece que las respuestas inmunitarias pueden iniciarse sólo en órganos linfáticos secundarios, como los ganglios linfáticos.5,33,34
Se ha demostrado que la ITIL estimula las respuestas inmunes antialérgicas y protectoras en los linfocitos B y T con una variedad de alérgenos.35,36
La ITIL no polariza la respuesta al alérgeno, sino que genera respuestas Th1, Th2 y Treg en general más fuertes.29
Muchos estudios han indicado mecanismos inmunológicos similares en ITIL y en otros tipos de ITAE, como el aumento de IL-10 e IgG4 específica de alérgeno, la inducción de células plasmáticas que no producen IgE, el aumento de linfocitos Treg y la falta de respuesta a largo plazo de los linfocitos T al alérgeno.22
También la ITIL mejora la eficiencia de la inmunización, induciendo respuestas de anticuerpos IgG2a específicos de alérgenos de 10 a 20 veces más altas con sólo 0.1% de la dosis de alérgeno al ser comparada con la vía subcutánea. La ITIL ha mejorado la secreción de IL-2, interferón-gamma, IL-4 e IL-10 en comparación con ITSC en otro estudio y además, la ITIL generó respuestas más fuertes.31
ADMINISTRACIóN DE LA ITIL
En la mayoría de los estudios tradicionalmente se ha inoculado la sustancia alergénica en los ganglios linfáticos de la región inguinal debido a su fácil acceso. Sin embargo, un estudio reportó que la ITIL puede ser administrada en los ganglios linfáticos cervicales. A pesar de la ubicación sensible, no se reportaron reacciones adversas locales o sistémicas graves.37
Los ganglios linfáticos inguinales y cervicales se eligen como sitios de inyección de ITIL porque son superficiales y más accesibles.33
Los ganglios linfáticos inguinales tienen un tamaño de 1 a 1.5 cm y pueden detectarse mediante ecografía como nódulos hipoecoicos y los alérgenos específicos se inyectan en su interior guiados por ultrasonido usando una aguja de calibre 28-G.38
Pequeñas cantidades de inóculo permiten la competencia por el antígeno, que selecciona positivamente los linfocitos B de memoria de alta afinidad. Se postulan efectos similares para la afinidad y la funcionalidad de la respuesta de los linfocitos T.39
Es bien sabido por la inmunología de vacunas que acortar el intervalo de tiempo de cuatro a dos semanas interfiere con la formación de linfocitos B de memoria y la maduración de afinidad, que requieren fases en las que sólo hay pequeñas cantidades de antígeno presentes en los ganglios linfáticos.40
Un estudio mostró que cuatro inyecciones de un péptido con intervalos mensuales fueron toleradas con éxito, mientras que ocho inyecciones con intervalos de dos semanas no funcionaron. Además, se sabe que acortar el intervalo de tiempo entre inyecciones polariza la respuesta inmune hacia Th2, lo que puede explicar por qué se ha observado que los síntomas empeoraban al acortar el intervalo entre las inyecciones.41,42
Un metaanálisis demostró el beneficio a corto plazo en la puntuación combinada de síntomas para pacientes con rinoconjuntivitis alérgica y en el uso de medicamentos en el intervalo de inyección de cuatro semanas, pero no en el intervalo de dos semanas. Este hallazgo sugirió que el intervalo de dos semanas no fue suficiente para una respuesta inmunitaria adecuada. Las respuestas inmunitarias específicas de los alérgenos, incluida la formación de linfocitos B de memoria y la maduración de la afinidad, necesitan tiempo suficiente para desarrollarse después de que los alérgenos estén presentes en los folículos linfáticos.38,43
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LA ITIL
La ITSC y la ITSL se administran hasta por cinco años con un pobre apego al tratamiento y altas tasas de abandono. En contraste, la ITIL tiene como ventaja su corta duración (dos meses) y mayor adherencia al tratamiento, que es cercana a 100%. Esto es en parte debido a que la ITIL emplea sólo tres inyecciones lo que deriva en reducción de dosis y costos por concepto de compra de extractos de alérgenos.16
Una reducción en el número de vacunas también tendría un impacto socioeconómico directo, como menos días libres en la escuela y el trabajo. Por lo tanto, con el uso de la ITIL se logra reducir el uso de medicamentos, material hospitalario, estancia intrahospitalaria, consultas y costos en general.44
Los efectos adversos se relacionan con la dosis del alérgeno y se espera que con la ITIL su incidencia sea menor, ya que esta vía requiere de dosis mínimas de la sustancia alergénica y además los ganglios linfáticos contienen cantidades bajas de mastocitos y basófilos, lo que teóricamente hace que las reacciones de hipersensibilidad alérgica sean menos probables. De hecho, se ha demostrado que la ITIL tiene menos eventos adversos que ITSC.6,22,44
Otro de los efectos adversos esperados es el dolor derivado de las inyecciones pero se ha reportado que éstas son menos dolorosas que las punciones venosas.6
Por otro lado, un metaanálisis que incluyó 13 estudios, con 483 sujetos sobre rinoconjuntivitis alérgica, reportó que la ITIL tuvo más reacciones locales que el placebo, pero no hubo diferencias en los eventos adversos sistémicos. La ITIL también tuvo menos eventos adversos que la ITSC (RR 0.28, IC del 95%: 0.12 a 0.64, p < 0.01). También se evaluaron la anafilaxia y la muerte en un total de 989 inyecciones de ITIL (dos cohortes y 11 ensayos clínicos) y se observó que no hubo muertes pero se informaron dos eventos de anafilaxia (0.2%) empleando diferentes dosis de extractos de alérgenos acuosos no estandarizados, en sólo uno de los estudios.38,45
En cuanto a la seguridad en los pacientes pediátricos, una revisión sistemática informó que al evaluar los eventos adversos de la inmunoterapia intralinfática para el manejo de patologías alérgicas, ningún estudio reportó reacciones moderadas o graves, sólo se informaron eventos adversos leves como comezón, urticaria, inflamación en sitio de inyección, estornudos y cansancio en las 24 horas posteriores a la inyección.16
Es importante mencionar que en sus inicios con la ITIL se emplearon dosis más altas de alérgenos y se reportaron escasos efectos adversos graves.43
A pesar de que desde 2008 se realizó el primer ensayo clínico con ITIL, hay pocos estudios sobre el tema hasta la fecha. La escasez en las investigaciones sobre la ITIL se debe en parte a las nuevas regulaciones en las que actualmente se obliga a las empresas a registrar oficialmente sus extractos alergénicos (Tabla 1). Otra razón para la falta de interés de la industria farmacéutica puede ser que los nuevos métodos, como la inmunoterapia intralinfática, utilizan mucho menos extracto del alérgeno, resultando un inconveniente para las casas comerciales.6,18
CONCLUSIóN
Un método novedoso para la ITAE es la ITIL, que sólo requiere tres inyecciones con intervalos de cuatro semanas y se reduce la duración del tratamiento de tres años a dos meses. Además, es prácticamente indolora, factible y deriva en un mayor apego al tratamiento. Esta vía tiene la virtud de mejorar la seguridad, ya que cuenta con escasos efectos adversos y en caso de presentarse, son generalmente leves, ya que requiere dosis mínimas de las sustancia alergénica y el sitio de aplicación tiene escasas células causantes de reacciones adversas graves. Sin embargo, el número de ensayos clínicos es restringido y los estudios tienen limitaciones importantes como el bajo número de pacientes y la utilización de pocos extractos alérgenos. Es importante continuar una línea de investigación sobre la ITIL, ya que parece ser una vía muy prometedora y pudiera llegar a ser una alternativa de costo-efectividad.
AGRADECIMIENTOS
El alumno es beneficiario del programa de Becas Nacionales para Estudios de Postgrado por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de 2022 a 2023.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
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AFILIACIONES
1 Alumno de Maestría en Ciencias Médicas, Universidad Nacional Autónoma de México. Ciudad de México, México.
2 Médico interno, Hospital General de México "Dr. Eduardo Liceaga", Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional. Ciudad de México, México.
3 Jefatura de Educación Médica Continua, Instituto Nacional de Pediatría. Ciudad de México, México.
4 Laboratorio de Inmunodeficiencias, Instituto Nacional de Pediatría. Ciudad de México, México.
CORRESPONDENCIA
Sara Elva Espinosa-Padilla. E-mail: saraelvaespino@gmail.comRecibido: 03/06/2022. Aceptado: 13/06/2022.