2025, Número 1
Avances en la investigación de venenos de serpientes mexicanas y sus antivenenos: una revisión actualizada
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10.35366/120898
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 132
Paginas: 19-33
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RESUMEN
México se encuentra en el segundo lugar a nivel mundial en cuanto a diversidad de serpientes venenosas, y ocupa el primer puesto en el continente americano. A pesar de ello, es uno de los países con menos estudios sobre la caracterización de los venenos de serpientes en todo el mundo, y no se han documentado casos clínicos en la literatura al respecto. Durante la última década, hemos realizado importantes esfuerzos para llevar a cabo la caracterización bioquímica y biológica de los venenos de especies mexicanas, así como de los antivenenos. En el presente artículo, proporcionaremos información actualizada sobre la composición proteica de los venenos de serpientes, así como sobre los antivenenos. Nuestro objetivo principal es generar información que esté disponible para el personal médico especializado en esta área.INTRODUCCIóN
Las serpientes están ampliamente distribuidas en todo el mundo, salvo en las regiones más frías del planeta. Han logrado colonizar una variedad de hábitats, incluyendo arborícolas, semiarborícolas, terrestres y asociados a cuerpos de agua dulce y salada. Hasta mayo de 2023, se han descrito un total de 4,056 especies de serpientes. De éstas, aproximadamente 20% produce secreciones tóxicas que pueden ocasionar problemas de salud en los seres humanos.1 En México, hay un total de 447 especies de serpientes, de las cuales 20.8% (93 especies) son de importancia médica, lo que posiciona a México en el segundo lugar a nivel mundial en cuanto a diversidad de serpientes venenosas y el país líder en el continente americano. Las serpientes venenosas se encuentran representadas por dos familias principales: 1) Viperidae, comúnmente conocidas como víboras; y 2) Elapidae, conocidas como serpientes de coral o coralillos, las cuales son taxonómicamente cercanas a las cobras y las mambas en el Viejo Mundo.1,2
En el ámbito mundial ocasionan entre 1.8 a 2.7 millones de mordeduras de las cuales entre 81,410 y 137,880 son fatales.3,4 En México, se reportan 3,800 mordeduras anuales, de las cuales 34 terminan en muerte;1 sin embargo, estos datos se encuentran subestimados debido a distintas razones. Por ejemplo, en comunidades rurales, es común que los pacientes busquen tratamiento con curanderos locales,5 lo que puede llevar a una falta de registro oficial de los casos. Además, en muchos centros de salud, no se cuenta con la infraestructura necesaria para reportarlos adecuadamente.1
OBJETIVO DE LA ACTUALIZACIÓN
Esta publicación es una actualización de nuestro artículo "Serpientes venenosas en México: una revisión del estudio de los venenos, los antivenenos y la epidemiología", publicado en 2020. Para realizar esta actualización, llevamos a cabo una búsqueda exhaustiva en las bases de datos de PubMed, Google Scholar y SciELO (Scientific Electronic Library Online), utilizando palabras clave como "snake venom", "antivenom", y "México", así como sus equivalentes en español. Además, revisamos tesis disponibles en el repositorio de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) para incluir investigaciones locales relevantes. Los resultados obtenidos fueron filtrados manualmente, enfocándonos en estudios que investigaron venenos de serpientes recolectadas en México, con el fin de proporcionar una visión detallada y actualizada sobre la composición bioquímica, los efectos clínicos y la eficacia de los antivenenos. Nuestro objetivo es ofrecer una revisión completa que abarque no sólo los avances recientes en el conocimiento de los venenos de serpientes mexicanas, sino también la evolución en la producción y aplicación de antivenenos y el manejo clínico de las mordeduras.
Es importante destacar que, debido a la escasez de estudios específicos sobre venenos de serpientes mexicanas, parte de la información presentada se complementa con datos obtenidos de investigaciones realizadas en otras regiones del mundo. Dado que los venenos de serpientes a menudo comparten familias de proteínas y toxinas, este conocimiento comparativo es fundamental para comprender mejor las funciones de estas proteínas en los envenenamientos y mejorar el desarrollo de tratamientos efectivos. Esta aproximación permite extrapolar hallazgos y aplicar conceptos generales que contribuyan al entendimiento y manejo de los envenenamientos por serpientes en México.
SERPIENTES DE IMPORTANCIA MÉDICA EN MÉXICO
VIPERIDAE
Las especies de la familia Viperidae, comúnmente conocidas como víboras, incluyen 382 especies en todo el mundo.6 Esta familia se subdivide en tres subfamilias: Viperinae, Azemiopinae, y Crotalinae. De éstas, sólo Crotalinae se distribuye en el continente americano.2 Éstas se distinguen por su cuerpo robusto, escamas quilladas, dos colmillos inoculadores de veneno situados en la parte anterior de la mandíbula superior, con movimiento independiente y dos fosetas termorreceptoras ubicadas entre el ojo y el orificio nasal (Figura 1).
En México, se han registrado 76 especies de esta subfamilia, distribuidas en 10 géneros (Figura 2). Entre ellos, el género Crotalus (víboras de cascabel) es el más diverso, con 44 especies. Estas serpientes presentan una gran variedad de patrones de coloración y tamaños. Por ejemplo, Crotalus triseriatus alcanza una longitud de 60 cm, mientras que Crotalus basiliscus puede llegar a medir hasta 204 cm. 2,7,8
En México, el género Bothrops está representado por una única especie, Bothrops asper, conocida comúnmente como nauyaca, cuatro narices o terciopelo.2,9 Esta especie puede alcanzar longitudes de hasta 250 cm y se caracteriza por su cuerpo delgado y ágil, capaz de adaptarse rápidamente a cambios en su hábitat. En México, su distribución abarca los estados de Campeche, Chiapas, Hidalgo, Oaxaca, Puebla, Querétaro, Quintana Roo, San Luis Potosí, Tabasco, Tamaulipas, Veracruz y Yucatán.1 Por otro lado, el género Agkistrodon está representado por cuatro especies, con longitudes que van de 80 a 100 cm. Además, en México contamos con dos géneros endémicos, Ophryacus con tres especies y Mixcoatlus con otras tres especies.10-14
ELAPIDAE
La familia Elapidae incluye 398 especies en el mundo;6,15 la mayoría de estas especies tienen venenos muy potentes e incluyen a las cobras, las mambas, los taipanes, las serpientes marinas y, en nuestro continente, las serpientes de coral o coralillos (Figura 3). Los elápidos americanos se caracterizan por tener una cabeza poco diferenciada del cuello y una longitud total que generalmente no supera los 80 cm.2 Poseen un par de dientes inoculadores de veneno situados en la parte anterior de la mandíbula superior; estos son pequeños y fijos. Muchas especies presentan anillos con patrones de coloración rojo, amarillo y negro, aunque no es una regla general, ya que algunas serpientes de coral carecen de anillos (Figura 3).16-19 En México, hay tres géneros de elápidos: Micrurus con 15 especies, y Micruroides e Hydrophis con una especie cada uno.6
Existen varias especies de serpientes que poseen colores similares a los de Micrurus y son comúnmente conocidas como "falsos coralillos". La identificación de un verdadero coral (venenoso) frente a un falso coral (no venenoso) debe ser realizada por expertos, ya que las guías disponibles en internet pueden llevar a identificaciones erróneas por parte de los médicos.
SERPIENTES "SEMIVENENOSAS"
Es importante destacar que el adjetivo "semivenenoso" es relativo, ya que se usa coloquialmente para referirse a aquellas serpientes que poseen secreciones con baja toxicidad en pacientes humanos pero tóxicas para sus presas naturales.20-22 En México, existen algunas especies de la familia Colubridae que generan secreciones tóxicas, algunos ejemplos, incluye especies de culebras del género Leptodeira, Trimorphodon, Leptophis, entre otras.23-25 Las especies de estos géneros tienen dentición opistoglifa, es decir, tienen dientes inoculadores pequeños de veneno situados en la parte posterior de la mandíbula superior, por lo que la inoculación de su veneno es poco eficiente, ya que para poder inyectar cantidades importantes de veneno, la serpiente debe mantener su mordida, lo cual generalmente no ocurre, ya que la persona hace todo lo posible por remover al animal.
ESPECIES DE MAYOR IMPORTANCIA MÉDICA EN MÉXICO
Para definir una especie de importancia médica, se han considerado las siguientes características: su amplia distribución, la frecuencia con la que se registran casos clínicos, y la potencia letal de su veneno. En México, no existen registros exhaustivos sobre las especies involucradas en los envenenamientos,1,26,27 lo que limita el conocimiento sobre el número exacto de casos atribuibles a cada especie. Nuestro grupo ha realizado estimaciones sobre las especies que probablemente causan el mayor número de envenenamientos, basándose en fotos de los animales involucrados en mordeduras y en la descripción de los cuadros clínicos. Hemos concluido que aproximadamente 98% de los casos son causados por víboras, mientras que el resto corresponde a serpientes de coral y serpientes exóticas.
Bothrops asper es la víbora que ocasiona el mayor número de mordeduras, basado en el número de casos reportados en los estados donde se distribuye. En trabajos previos, estimamos que B. asper ocasiona de 20 a 30% de los envenenamientos en el ámbito nacional. Dentro de las especies de cascabeles, C. atrox, C. basiliscus, C. culminatus, C. mictlantecuhtli, C. molossus molossus, C. molossus nigrescens, C. scutulatus scutulatus y C. tzabcan son las especies de cascabeles que más envenenamientos ocasionan.2 En algunas regiones del país, géneros como Metlapilcuatlus, también causan mordeduras; en Córdoba, Ver, M. nummifer es de importancia médica.26,28–30
Las serpientes de coral ocasionan 1 o 2% del total de envenenamientos. Por sus venenos neurotóxicos muy potentes, deben tratarse lo más rápido posible con antiveneno, ya que tienen alta probabilidad de entrar en paro respiratorio.1,16,31,32
ESTUDIOS DE VENENOS DE SERPIENTES EN MÉXICO
Si bien México es reconocido por su producción de antivenenos, todavía existe una falta de conocimiento sobre la composición de los venenos de serpientes del país. En los últimos cinco años, México ha generado más información sobre el estudio de venenos de serpientes que en todas las investigaciones acumuladas en años anteriores. En países como Costa Rica, Brasil y Estados Unidos, se han llevado a cabo estudios sobre la composición de venenos desde 1980.33-36 Al realizar búsquedas en bases de datos científicas como PubMed con palabras clave como "veneno de serpiente + nombre del país", se obtienen más de 100 resultados para Estados Unidos en 1992, mientras que para México sólo aparece un resultado. Sin embargo, en los últimos años se han realizado esfuerzos significativos en la investigación de los venenos de serpientes mexicanas, con un promedio de 17 publicaciones en los últimos cinco años. La generación de información sobre la composición de los venenos es de suma importancia para que los médicos puedan predecir y comprender los cuadros clínicos, diseñar tratamientos y terapias que ayuden a la recuperación de los pacientes, así como para mejorar los antivenenos disponibles. En reportes de casos clínicos estamos peor. Hasta la fecha, sólo se ha publicado el caso de un paciente mordido por una especie de elápido exótico, Naja kaouthia,27 en el que se reportan la cuantificación de veneno en sangre a distintos tiempos y la evolución clínica.6
PRINCIPALES COMPONENTES DE LOS VENENOS DE VÍBORAS
En una revisión bibliográfica37,38 se analizaron las familias proteicas descritas en 90 especies de víboras cuyo proteoma era conocido. Se encontró que, en promedio, estas víboras presentan 11 familias proteicas, aunque la mayoría de ellas están presentes en cantidades muy bajas. Las tres familias de proteínas más abundantes son: las metaloproteasas (SVMPs, Snake Venom MetalloProteases), las serinoproteasas (SVSPs, Snake Venom Serine Proteases) y las fosfolipasas tipo A2 (PLA2). A continuación, se describen las principales características y actividades de estas familias.
METALOPROTEASAS (SVMPS)
Las SVMPs son enzimas dependientes de zinc y tienen un peso molecular (PM) que oscila entre 24 y 74 kDa.39 Se clasifican en tres tipos: las SVMP-I tienen un PM de aproximadamente 22 kDa y sólo tienen el dominio metaloproteasa; las SVMP-II, tienen el dominio de metaloproteasa y un dominio tipo desintegrina en el extremo carboxilo terminal; las SVMP-III presentan los mismos dominios que las SVMP-II, además de un dominio rico en cisteínas. Las SVMPs tienen diversas funciones, como la hidrólisis de proteínas que conforman la estructura de la lámina basal. Algunas SVMPs pueden degradar fibrinógeno, mientras que otras actúan como activadoras de la protrombina, lo que resulta en actividades biológicas como hemorragias y flictenas locales, edema progresivo y hemorragias generalizadas.39-44
SERINOPROTEASAS
Las serinoproteasas son proteínas glicosiladas con un PM que varía entre 26 y 67 kDa. Su sitio activo contiene tres aminoácidos (serina, histidina y aspartato) que están altamente conservados en el sitio catalítico. Las serinoproteasas más abundantes y estudiadas son conocidas como "Thrombin-like";45-48 debido a su actividad similar a la trombina endógena humana. Estas enzimas actúan sobre el fibrinógeno, convirtiéndolo en una fibrina anómala que es rápidamente removida, lo que causa hipofibrinogenemia. El consumo de fibrinógeno puede resultar en hemorragias generalizadas en encías, esófago, estómago, intestinos e incluso intracraneales.49,50
Fosfolipasas tipo A 2
Son proteínas de aproximadamente 14 kDa; las hay con actividad y sin actividad catalítica.51-53 Las que tienen actividad enzimática son citotóxicas y varias de ellas son neurotoxinas muy potentes como la crotoxina. A las que no son activas se les conoce como PLA2 miotóxicas, ya que destruyen al músculo estriado.54
Dentro de las fosfolipasas neurotóxicas se encuentra la crotoxina. Esta toxina es un heterodímero compuesto por una subunidad ácida (CtxA) y una subunidad básica (CtxB), unidas por enlaces no covalentes.55-59 Ambas subunidades son fosfolipasas, pero CtxA sufre un procesamiento postraduccional, en el que es cortada proteolíticamente. Este procesamiento libera tres péptidos y deja la proteína madura con los tres péptidos unidos por puentes disulfuro. La proteína procesada tiene un peso molecular cercano a 9 kDa y un punto isoeléctrico (pI) de 3.4, pero carece de toxicidad y no presenta actividad catalítica.
En contraste, la subunidad básica CtxB tiene un peso molecular cercano a 14 kDa y un pI de 8.2. Esta subunidad exhibe actividad catalítica y es tóxica. Cuando CtxB está en el heterodímero, su actividad letal se incrementa aproximadamente diez veces en comparación con cuando está sola. Por lo tanto, el heterodímero presenta una menor LD50 que CtxB por sí sola.60
La crotoxina clásica tiene equivalentes "crotoxin-like", como la mojave-toxina, la sphenotoxina, mixcoatlutoxina y la melanurotoxina. Los venenos que contienen estas toxinas, como los de Crotalus s. Scutulatus y Crotalus tigris, C. basiliscus, Ophryacus sphenophrys, Mixcoatlus melanurus, Mixcoatlus browni, entre otras especies que poseen toxicidades muy elevadas12,14,61–68 (Tabla 1).
CROTAMINA
Otra toxina que puede estar presente en venenos de cascabeles es la crotamina, una proteína muy pequeña de 42 aminoácidos. La crotamina tiene actividad miotóxica y es conocida por ocasionar parálisis rígida al afectar los canales de potasio en las células musculares. Algunas personas la consideran una neurotoxina debido a su acción en la placa neuromuscular, pero la mayoría de los expertos la clasifican como una miotoxina, dada su principal actividad sobre los músculos.69-71
VARIACIÓN INTRAESPECÍFICA DE VENENO DE VÍBORAS MEXICANAS
Los venenos de serpientes son el resultado de adaptaciones evolutivas que les permiten capturar y digerir a sus presas.72-74 Estos venenos, particularmente en los vipéridos, están compuestos por diversas familias de proteínas. Se ha demostrado que, en muchas especies, tanto el número de toxinas dentro de cada familia proteica como su abundancia relativa en el veneno pueden variar entre individuos de diferentes regiones geográficas. Estas diferencias geográficas en la composición del veneno dentro de una misma especie pueden manifestarse en variaciones sutiles en la abundancia relativa de las mismas familias de toxinas o incluso en la presencia o ausencia total de ciertas familias proteicas.13,29,75-80
En México se ha evaluado la variación geográfica del veneno de algunas especies como C. basiliscus, C. molossus nigrescens, C. lepidus, C. morulus, C. willardi, C. scutulatus, C. simus, C. culminatus, C. tzabcan, Crotalus helleri caliginis y Crotalus ruber lucasensis.30,62,66,75,81–87 Para estas especies, las familias proteicas que tienden a diferir más en presencia y abundancia en el veneno son las PLA2s, las SVMPs y la crotamina. Por ejemplo, algunas poblaciones de C. basiliscus, C. tzabcan y C. scutulatus contienen crotoxina.7,66,82 Sin embargo, otras poblaciones de estas tres especies carecen de esta toxina en su veneno, pero contienen elevadas cantidades de SVMPs. Se ha demostrado que la ausencia de fosfolipasas neurotóxicas tipo crotoxina en el veneno de las serpientes de cascabel se debe a la ausencia de los genes que codifican para cada una de las dos subunidades de dicha toxina; sin embargo, se desconoce con exactitud cuáles son los factores ecológicos involucrados en este fenómeno.
Otro ejemplo, la cantidad de crotamina en el veneno de especies como C. basiliscus y C. molossus nigrescens tiende a variar entre individuos de diferentes tallas y también en individuos de distintas localidades.7,30,88 La variación geográfica en la abundancia de crotamina en los venenos se debe a diferencias en el número de genes que codifican para dicha toxina.89-91 Farstad y colaboradores reportaron que el genoma de diferentes individuos de C. adamanteus tienen número distinto de genes de crotamina, con ejemplares conteniendo arriba de 40 copias y ejemplares careciendo completamente del gen. Adicionalmente, reportaron una relación positiva entre el número de genes para la crotamina y su expresión en el veneno.92
LAS VARIACIONES EN LA COMPOSICIÓN DEL VENENO A NIVEL GEOGRÁFICO TIENEN IMPLICACIONES IMPORTANTES DESDE EL PUNTO DE VISTA MÉDICO Y DE EFECTIVIDAD DE LOS ANTIVENENOS
Por un lado, las diferencias en el número y abundancia de las toxinas en el veneno entre serpientes de la misma especie, pero de diferente región geográfica pueden verse reflejadas en manifestaciones fisiopatológicas distintas en las personas que son envenenadas por estas serpientes.93 Por ejemplo, la presencia de la Mojave toxina en el veneno de la serpiente de cascabel llanera (C. s. scutulatus) puede generar síntomas neurotóxicos como parestesias, fallo respiratorio y letargo, mientras que los envenenamientos por serpientes de esta especie, pero carentes de la Mojave toxina producen principalmente alteraciones en el sistema hemostático.61,94 Así, se reportó que los envenenados por la cascabel llanera de Cochise, Arizona (con Mojave toxina en su veneno) tienen 10 veces más riesgo de morir que en Pima, Arizona (sin Mojave toxina en su veneno).95
Por otra parte, la variación geográfica en la composición del veneno de las serpientes de la misma especie también puede tener implicaciones en la eficacia de los antivenenos.96,97 Sin embargo, se ha demostrado que los antivenenos mexicanos, aunque altamente efectivos para neutralizar la mayoría de las toxinas, tienen dificultades reconociendo proteínas de bajo peso molecular como son la Mojave toxina (~ 24 kDa) y la crotamina (~ 4kDa). De esta forma, los envenenamientos por poblaciones de serpientes conteniendo estos dos componentes pudieran requerir una mayor cantidad de antiveneno a lo que normalmente se utiliza en envenenamientos por poblaciones que carecen de estas toxinas.30,88,98
VÍBORAS CON VENENOS NEUROTÓXICOS EN MÉXICO
Durante mucho tiempo, se ha sostenido erróneamente que los únicos venenos de serpientes mexicanas con componentes neurotóxicos son los de las serpientes de coral. Sin embargo, en EE. UU., Centroamérica y Sudamérica, ya se había descrito la existencia de serpientes de cascabel con crotoxina. Lo mismo ocurre en México con algunas especies de cascabel. En 2013, se publicó el primer reporte sobre la presencia de crotoxina en los venenos de Crotalus simus de Veracruz (actualmente C. mictlantecuhtli), C. simus de Chiapas y en algunos ejemplares de C. tzabcan de la Península de Yucatán.83 En publicaciones posteriores reportamos otras especies con proteínas similares a crotoxina en venenos de Ophryacus sphenophrys y Mixcoatlus melanurus a las cuales nombramos Sphenotoxina y Melanurotoxina, respectivamente. Ambas generan cuadros neurotóxicos en ratones y su secuencia de aminoácidos es cerca de 80% similar a la crotoxina clásica.12-14 Las especies en las que siempre se han encontrado neurotoxinas semejantes a la crotoxina son: Crotalus basiliscus, Crotalus lepidus klauberi, Crotalus mictlantecuhtli, Crotalus mitchelli, Crotalus scutulatus, Crotalus scutulatus salvini, Crotalus simus, Crotalus tigris, Crotalus tzabcan, Mixcoatlus melanurus y Ophryacus sphenophrys, mientras que los venenos de Crotalus basiliscus, Crotalus lepidus klauberi, Crotalus scutulatus y Crotalus tzabcan pueden estar presentes o ausentes.7,12,14,66,68,99-101
Algunas de las especies mencionadas en el párrafo anterior poseen venenos con niveles de letalidad superiores a los de las serpientes de coral (Tabla 1) y, además, una mordedura de víbora puede inyectar entre 20 y 50 veces más veneno que una serpiente de coral.76,99 Estos estudios son de gran utilidad para los médicos, ya que les permiten predecir y comprender los cuadros clínicos, de modo que no será una sorpresa cuando reciban pacientes mordidos por víboras que presenten síntomas neurotóxicos.
PRINCIPALES COMPONENTES DE VENENOS DE ELÁPIDOS
Esta sección describe las principales familias proteicas de los venenos de elápidos americanos. Hasta la fecha, se han identificado 22 familias proteicas en los venenos de Micrurus. La mayoría de los estudios sobre este género se han llevado a cabo en Centroamérica y Sudamérica. En el caso de México, se reportó la caracterización general del veneno de M. laticollaris102 y M. tener.21 Otro estudio con el veneno de M. browni, es el más completo de las especies del género Micrurus en México.31 Las familias proteicas más abundantes en los venenos de coralillos son las PLA2 y las toxinas de tres dedos. Este patrón dicotómico ha sido reportado en la mayoría de las especies estudiadas previamente en EE. UU., Centro y Sudamérica.16
FOSFOLIPASAS DE VENENOS DE ELÁPIDOS
Las fosfolipasas son enzimas que degradan glicerofosfolípidos. Tanto los vipéridos como los elápidos tienen fosfolipasas A2 que liberan el ácido graso de la posición 2 del glicerol. Las fosfolipasas de venenos de elápidos pueden ser neurotóxicas y no neurotóxicas (generalmente, llamadas digestivas). A las neurotóxicas se les conoce como b-neurotoxinas (bNTx) que impiden la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular inhibiendo la contracción muscular. Si no son neutralizadas con antiveneno, terminan por degradar al botón presináptico de la neurona motora. Las bNTx han sido estudiadas en venenos de otros elápidos, por ejemplo, Bungarus multicinctus y Pseudonaja textilis.
En especies mexicanas como Micrurus laticollaris se ha descrito que 67% de su veneno está compuesto por PLA2,21 de las que 36% son bNTx, mientras que el resto son PLA2 digestivas. El veneno de M. tener contiene 34% de PLA2s siendo 14% bNTx.11 Finalmente, en M. browni 47% corresponde a fosfolipasas de las cuales el 5.9% son bNTx.31 En la coralillo de Florida de EE. UU. el contenido de bNTx es de 37% y el total de PLA2s de 62%.21,103,104
TOXINAS DE TRES DEDOS (3FTX)
Las 3FTx son proteínas pequeñas (6-7 kDa) sin actividad enzimática.72,74,105,106 Poseen un núcleo hidrofóbico y cuatro puentes disulfuro que les brinda gran estabilidad, con tres asas conformadas por estructuras lámina beta que, en algunos casos, poseen un puente disulfuro adicional.72,105,107 Estas toxinas se encuentran presentes en porcentajes importantes en venenos de colúbridos y elápidos; sin embargo, no se conoce la función de buena parte de ellas.21,31 Las 3FTx relevantes para la toxicidad en mamíferos son las alfa-neurotoxinas (aNTx). Éstas son antagonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina, lo que ocasionan que no haya contracción muscular. Similar a lo que pasa con las PLA2, las 3FTx representan porcentajes importantes en los venenos de coral, sin embargo, las aNTx son la minoría. En M. tener el 46% son 3FTx de las cuales sólo 2% son aNTx. En M. laticollaris son 6 y 2% para 3FTx y aNTx, respectivamente, y en M. browni 30.1 y 4.9%.108
VARIACIóN EN VENENOS DE CORAL
Para las especies mexicanas no existen publicaciones que reporten la variación intraespecífica. Actualmente, estamos realizando estudios que nos permitirán conocer si estas diferencias existen.
POTENCIA LETAL DE VENENOS DE SERPIENTES MEXICANAS
La determinación de la letalidad del veneno de una serpiente es importante para poder evaluar la eficacia de los antivenenos. También nos aporta información sobre la peligrosidad en caso de una mordedura. La potencia letal se mide dosis letal media (DL50), esta se define como la cantidad de veneno que mata a la mitad de los individuos de una población experimental. Las determinaciones de DL50 se hacen en ratones por vía intravenosa (IV) o intraperitoneal (IP). Entre más bajo sea el número de la DL50 más potente es el veneno. Es muy importante mencionar que en condiciones reales las DL50 apenas nos dan una idea de lo complicado que puede ser el caso, ya que existen una gran cantidad de factores a tomar en cuenta; por mencionar algunos, estado de salud y peso del paciente, cantidad de veneno inoculada por la serpiente, sitio de la mordedura, tiempo en el que se administra el antiveneno, entre otras variables. En la Tabla 1 se muestra una recopilación de las DL50 reportadas en distintos trabajos.1
EPIDEMIOLOGíA
En el ámbito mundial, se reportan entre 1.8 y 2.7 millones de mordeduras por serpientes, de las cuales entre 81,410 y 137,880 son fatales.109 En México, se registran alrededor de 3,800 mordeduras anuales, de las cuales 34 resultan en muerte.1 Sin embargo, estos datos están subestimados debido a varias razones. En comunidades rurales, por ejemplo, es común que los pacientes busquen tratamiento con curanderos locales, lo que puede llevar a la falta de registro oficial de los casos.5 Además, muchos centros de salud carecen de la infraestructura necesaria para reportar adecuadamente estos incidentes.5
En el continente americano, ocurren aproximadamente 60,000 mordeduras por serpientes venenosas cada año, de las cuales 370 resultan en muerte.109 En México, de 2004 a 2022, se reportó un promedio anual de 3,885 casos de mordeduras por serpientes. En la Tabla 2 se presentan los datos desglosados por estado de 2019 a 2022, mientras que los promedios anuales de 2004 a 2022 se muestran en la Figura 4. De 2007 a 2017, se registró un promedio de 34 muertes anuales. Se estima que entre 98 y 99% de las mordeduras por serpientes venenosas son ocasionadas por víboras, mientras que el resto corresponde a serpientes de coral y especies exóticas.1,27 Es probable que estos datos también estén subestimados, ya que en México muchas personas no acuden a los centros de salud u hospitales, sino que buscan tratamiento con curanderos o chamanes locales.
TRATAMIENTOS CASEROS O POR CURANDEROS PARA TRATAR LA MORDEDURA POR SERPIENTES VENENOSAS
Hemos escuchado mucho sobre tratamientos caseros utilizados por personas que han sido mordidas o picadas por animales venenosos; sin embargo, ninguno de estos tratamientos ha sido comprobado científicamente. Hasta la fecha el único tratamiento validado es el uso de antivenenos específicos, junto con terapia de soporte. Desde hace siglos las plantas han sido utilizadas empíricamente, lo que ha acumulado un gran conocimiento herbolario y han desempeñado un papel importante en el descubrimiento de nuevos fármacos en el mundo. El uso de plantas para tratar personas mordidas por serpientes es muy frecuente. En Colombia, Otero y colaboradores documentaron 578 especies de plantas vasculares con algún tipo de actividad antiofídica.110,111 Las formas de administrar las plantas o sus derivados son variadas, en algunos casos se realizan extractos alcohólicos que son administrados por vía oral o tópicamente, vapores y cataplasma.110,112,113 De los pocos casos documentados para México, se encuentra un tratamiento usado en Oaxaca por curanderos locales en los que se aplica cataplasma de siete plantas distintas y cubiertas de una hoja de Dorstenia contrajerva, una especie herbácea distribuida desde México hasta Sudamérica; los curanderos acompañan sus tratamientos con rituales conocidos como "limpias".114
Como se mencionó previamente, los venenos son mezclas complejas de toxinas que tienen blancos distintos en el organismo. Hasta la fecha no se ha demostrado que algún extracto o las infusiones de una planta tengan moléculas que inhiban o neutralicen el veneno completo de serpientes. En la literatura existen distintas publicaciones que pueden confundir a las personas en los que se muestran resultados ya que no pueden extrapolarse a situaciones reales.
Tampoco están recomendados el uso de torniquetes, incisiones en el sitio de la mordedura y extractores de veneno, ya que sólo ocasionan retrasos en la aplicación de los antivenenos y en algunos casos complican los tratamientos al enmascarar algunos de los síntomas.1,27
MEDICIóN DE VENENO EN SANGRE DE PACIENTES (
Se define venenonemia como la concentración de veneno en sangre de pacientes mordidos por un animal venenosos. Cuando un paciente mordido por serpiente llega al hospital, se le realiza una evaluación general sobre su estado de salud y se toman muestras de sangre para enviarlas a pruebas de laboratorio. Al mismo tiempo, antes de administrar el antiveneno, se extrae una muestra de sangre de 3 a 5 mL para obtener suero que será analizado por ELISA para cuantificar el veneno.27 Después de la administración del antiveneno se toman muestras a distintos tiempos, por ejemplo, a las cuatro, ocho, 24 y 48 horas para medirles la concentración de veneno. Si bien, los resultados se obtienen varios días después de la mordedura, son de gran ayuda para que el médico adquiera experiencia y mejore o refuerce el tratamiento realizado. Los casos leves suelen tener concentraciones de veneno menores a 10 ng/mL, mientras que los casos moderados oscilan entre 20 y 150 ng/mL y casos graves suelen presentar concentraciones mayores a 150 ng/mL. Además, los resultados nos indican si las cantidades de antiveneno administradas fueron suficientes o insuficientes para neutralizar el veneno presente en el paciente.
FARMACOCINéTICA EN VENENOS
La farmacocinética se ocupa de esclarecer lo que ocurre con el veneno desde el momento en que es inoculado, su absorción y distribución, hasta que es eliminado.115 Como se mencionó anteriormente, los venenos de serpientes contienen moléculas de diferentes pesos moleculares, lo que significa que su absorción desde el sitio de la mordedura hacia sus blancos puede ocurrir a través de la sangre y del sistema linfático. Hasta ahora, sólo se han realizado dos estudios que han evaluado la participación del sistema linfático en la absorción del veneno utilizando borregos como modelo animal.101,103
El primer estudio que evaluó la participación del sistema linfático utilizó el veneno de la coralillo M. fulvius en borregos. Un veneno poco complejo en el que sus proteínas más abundantes son las PLA2 y las 3FTx, proteínas con PM de 14 y 6 kDa, respectivamente. Los resultados mostraron que el sistema linfático juega un papel importante en la absorción del veneno, ya que 25% de la dosis absorbida (durante el experimento que duró seis horas) fue a través del sistema linfático, demostrando que, aunque la absorción linfática no impactó en las concentraciones máximas alcanzadas en suero, fueron importantes para mantener el estado estacionario, es decir, las concentraciones del veneno a lo largo de las seis horas.103
Nuestro grupo realizó el primer estudio sobre la absorción linfática del veneno de una víbora. Utilizamos el veneno de C. simus, actualmente C. mictlantecuhtli,116 inoculado intramuscularmente en borregos.101 Con una cánula en el conducto torácico recolectamos muestras de linfa de forma continua y tomamos muestras de sangre a lo largo de las 12 horas que duró el experimento. La cuantificación de veneno en linfa y en sangre mostró que el sistema linfático contribuyó sólo con 2% del veneno completo, un porcentaje menor en comparación con el veneno de Micrurus. Sin embargo, este porcentaje fue muy importante para mantener el veneno en la sangre a lo largo del tiempo. También explica el fenómeno de reenvenenamiento con rebotes de veneno en sangre si no se administran dosis adicionales de antiveneno.117,118
En el mismo estudio, se evaluó la absorción diferencial de las SVMPs, SVSPs y crotoxina. Se observó que las SVMPs se absorbieron en menor medida, ya que tienden a quedarse en el sitio de la mordedura formando un "depósito de veneno". Por otro lado, las SVSPs y la crotoxina presentaron una mayor absorción a través de la linfa, lo que contribuyó a mantener concentraciones constantes de las toxinas la sangre.99 Los estudios de farmacocinética son muy importantes para poder entender la evolución de los síntomas y establecer los mejores tiempos y dosis de antivenenos.
ANTIVENENOS
Los antivenenos están compuestos por anticuerpos o sus fragmentos producidos por animales (normalmente caballos) hiperinmunizados con veneno. Son el único tratamiento específico reconocido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para tratar los envenenamientos por mordedura de serpientes.3,4,119 Hay tres generaciones de antivenenos: 1) de primera generación, constituidos por sueros crudos de caballo; los sueros, además de anticuerpos, contienen muchas proteínas séricas que ocasionan reacciones alérgicas y enfermedad del suero en los pacientes; 2) de segunda generación, en los que las inmunoglobulinas -los anticuerpos- están purificadas con los que las reacciones indeseables disminuyen mucho; 3) de tercera generación en los que las inmunoglobulinas se digieren con papaína o pepsina generando fragmentos Fab o F(ab')2, respectivamente (Figura 5).
En México, los antivenenos son de origen equino y se componen de fragmentos de inmunoglobulinas F(ab')2, por lo que son conocidos como faboterápicos. Los fragmentos reconocen a las toxinas de los venenos de las serpientes. Al interactuar, forman un complejo que neutraliza los efectos del veneno y ayuda al cuerpo a eliminarlo.97 Es importante señalar que no revierten los daños ocasionados por el envenenamiento, por lo que, ante un accidente ofídico es importante administrar el antiveneno a la brevedad posible.4,120-122
En el mercado mexicano, se encuentran disponibles dos antivenenos para el tratamiento de mordeduras de víboras. El primero es el Faboterápico Polivalente Antiviperino, producido por BIRMEX, el cual utiliza como inmunógenos el veneno de las especies B. asper y C. basiliscus. El segundo es el Antivipmyn®, elaborado por Laboratorios Silanes, que utiliza los venenos de B. asper y C. simus como inmunógenos. En el caso de las mordeduras por serpientes de coral, sólo existe un antiveneno llamado Coralmyn®, también producido por Laboratorios Silanes, que utiliza el veneno de la especie M. nigrocinctus para inmunizar a los caballos.7,123
Si bien los antivenenos mexicanos neutralizan una amplia variedad de venenos de distintas especies de víboras mexicanas, hay algunas toxinas que escapan a su neutralización, por lo que es posible mejorar su capacidad neutralizante.7,30,88 Para mejorarla, los productores de antivenenos deben tomar en cuenta las variaciones interespecíficas e intraespecíficas de los venenos, abarcando las diferencias geográficas y ontogénicas existentes entre las especies. Por ejemplo, los antivenenos mexicanos no neutralizan los efectos ocasionados por la crotamina (parálisis rígida y fibrilaciones musculares), lo que puede remediarse a corto plazo.4,30,83,88,97,98
Dicho sea de paso, el antiveneno utilizado para tratar los casos de mordedura por arañas del género Loxosceles aunque utiliza una proteína recombinante (esfingomielinasa D) como inmunógeno, sigue clasificándose como un antiveneno de tercera generación (un faboterápico y no como un antiveneno de cuarta generación).124
CONCLUSIóN
En los últimos diez años se han estudiado varios venenos de serpientes mexicanas; sin embargo, aún quedan muchas especies por investigar. Se han logrado avances importantes en el desarrollo y mejoramiento de antivenenos, y se espera continuar en esta dirección. A medida que se vayan caracterizando los venenos de especies no estudiadas, es probable que surjan nuevas necesidades y desafíos. Por lo tanto, es crucial mantener al personal médico actualizado con la literatura científica relevante para mejorar los tratamientos hospitalarios.
AGRADECIMIENTOS
El autor Edgar Enrique Neri Castro agradece sinceramente el apoyo del programa "Investigadores por México" del SECIHTI, bajo el cual está llevando a cabo investigaciones para el proyecto 2024. Gran parte de las investigaciones plasmadas en este artículo se realizaron con el apoyo de CONAHCYT (PRONAII #303045), FORDECYT PRONACES/1715618/2020, DGAPA-PAPIIT #IN207218. Agradecemos a Alejandro Olvera, Felipe Olvera y Melissa Bénard-Valle por su ayuda en los distintos proyectos. Agradecemos a Fátima Sánchez por las sugerencias a este manuscrito.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Bryson RW Jr, Murphy RW, Lathrop A, Lazcano-Villareal D. Evolutionary drivers of phylogeographical diversity in the highlands of Mexico: a case study of the Crotalus triseriatus species group of montane rattlesnakes: phylogeography of the Crotalus triseriatus group. J Biogeogr. 2011;38(4):697-710. doi: 10.1111/j.1365-2699.2010.02431.x
Martínez-Vaca León OL, Bello-Sánchez EA, Morales-Mávil JE. Nuevos registros para la distribución geográfica de la serpiente cornuda mexicana esmeralda Ophryacus smaragdinus, en la zona centro del estado de Veracruz/ New distributional records of the Emerald Horned Pitviper Ophryacus smaragdinus, in central Veracruz. Acta Zool Mex. 2016;32(3):393-397. doi: 10.21829/azm.2016.323976
Neri-Castro E, Lomonte B, Valdés M, Ponce-López R, Bénard-Valle M, Borja M, et al. Venom characterization of the three species of Ophryacus and proteomic profiling of O. sphenophrys unveils Sphenotoxin, a novel Crotoxin-like heterodimeric β-neurotoxin. J Proteomics. 2019;192:196-207. doi: 10.1016/j.jprot.2018.09.002.
Neri-Castro E, Zarzosa V, Lomonte B, Zamudio F, Hernandez-Orihuela L, Olvera-Rodríguez A, et al. Exploring venom diversity in Mixcoatlus browni and Mixcoatlus barbouri: a comparative analysis of two rare Mexican snake species with crotoxin-like presence. Biochimie. 2024;225:81-88. doi: 10.1016/j.biochi.2024.05.015.
Neri-Castro E, Sanz L, Olvera-Rodríguez A, Bénard-Valle M, Alagón A, Calvete JJ. Venomics and biochemical analysis of the black-tailed horned pitviper, Mixcoatlus melanurus, and characterization of Melanurutoxin, a novel crotoxin homolog. J Proteomics. 2020;225:103865. doi: 10.1016/j.jprot.2020.103865.
Reyes-Velasco J, Adams RH, Boissinot S, Parkinson CL, Campbell JA, Castoe TA, et al. Genome-wide SNPs clarify lineage diversity confused by coloration in coralsnakes of the Micrurus diastema species complex (Serpentes: Elapidae). Mol Phylogenet Evol. 2020;147:106770. doi: 10.1016/j.ympev.2020.106770.
Bénard-Valle M, Neri-Castro E, Yañez-Mendoza MF, Lomonte B, Olvera A, Zamudio F, et al. Functional, proteomic and transcriptomic characterization of the venom from Micrurus browni browni: identification of the first lethal multimeric neurotoxin in coral snake venom. J Proteomics. 2020;225:103863. doi: 10.1016/j.jprot.2020.103863.
Rosso JP, Vargas-Rosso O, Gutiérrez JM, Rochat H, Bougis PE. Characterization of alpha-neurotoxin and phospholipase A2 activities from Micrurus venoms. Determination of the amino acid sequence and receptor-binding ability of the major alpha-neurotoxin from Micrurus nigrocinctus nigrocinctus. Eur J Biochem. 1996;238(1):231-239. doi: 10.1111/j.1432-1033.1996.0231q.x.
Gutiérrez JM, Escalante T, Rucavado A, Herrera C, Fox JW. A comprehensive view of the structural and functional alterations of extracellular matrix by Snake Venom Metalloproteinases (SVMPs): novel perspectives on the pathophysiology of envenoming. Toxins (Basel). 2016;8(10):304. doi: 10.3390/toxins8100304.
Calvete JJ, Pérez A, Lomonte B, Sánchez EE, Sanz L. Snake venomics of Crotalus tigris: the minimalist toxin arsenal of the deadliest Nearctic rattlesnake venom. Evolutionary clues for generating a pan-specific antivenom against crotalid type II venoms [corrected]. J Proteome Res. 2012;11(2):1382-1390. doi: 10.1021/pr201021d.
Borja M, Castañeda-Gaytán G, Alagón A, Strickland JL, Parkinson CL, Gutiérrez-Martínez A, et al. Venom variation and ontogenetic changes in the Crotalus molossus complex: insights into composition, activities, and antivenom neutralization. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2025;290:110129. doi: 10.1016/j.cbpc.2025.110129.
Durban J, Sanz L, Trevisan-Silva D, Neri-Castro E, Alagón A, Calvete JJ. Integrated venomics and venom gland transcriptome analysis of juvenile and adult Mexican rattlesnakes Crotalus simus, C. tzabcan, and C. culminatus revealed miRNA-modulated ontogenetic shifts. J Proteome Res. 2017;16(9):3370-3390. doi: 10.1021/acs.jproteome.7b00414.
Castro EN, Lomonte B, del Carmen Gutiérrez M, Alagón A, Gutiérrez JM. Intraspecies variation in the venom of the rattlesnake Crotalus simus from Mexico: different expression of crotoxin results in highly variable toxicity in the venoms of three subspecies. J Proteomics. 2013;87:103-121. doi: 10.1016/j.jprot.2013.05.024.
Rivas E, Neri-Castro E, Bénard-Valle M, Hernánez-Dávila AI, Zamudio F, Alagón A. General characterization of the venoms from two species of rattlesnakes and an intergrade population (C. lepidus x aquilus) from Aguascalientes and Zacatecas, Mexico. Toxicon. 2017;138:191-195. doi: 10.1016/j.toxicon.2017.09.002.
Martínez-Romero G, Rucavado A, Lazcano D, Gutiérrez JM, Borja M, Lomonte B, et al. Comparison of venom composition and biological activities of the subspecies Crotalus lepidus lepidus, Crotalus lepidus klauberi and Crotalus lepidus morulus from Mexico. Toxicon. 2013;71:84-95. doi: 10.1016/j.toxicon.2013.05.006.
Arnaud-Franco G, Ríos-Castro E, Velasco-Suárez A, García-de León FJ, Beltrán LF, Carbajal-Saucedo A. Venom comparisons of endemic and micro-endemic speckled rattlesnakes Crotalus mitchellii, C. polisi and C. thalassoporus from Baja California Peninsula. Toxicon. 2023;224:107030. doi: 10.1016/j.toxicon.2023.107030.
AFILIACIONES
1 Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Juárez del Estado de Durango.
2 Instituto de Biotecnología, Universidad Nacional Autónoma de México.
3 Hospital General "Dr. Norberto Treviño Zapata", Ciudad Victoria, Tamaulipas, México.
4 orcid: 0000-0003-1551-4584
5 orcid: 0000-0003-0318-8136
CORRESPONDENCIA
Edgar Neri-Castro. E-mail: edgare.neri@secihti.mx; nericastroedgare@gmail.comRecibido: 10-06-2023. Aceptado: 19-11-2024