2025, Número 4
Cambios ultraestructurales en las mitocondrias de pacientes diabéticos sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea
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10.35366/121397
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 19
Paginas: 225-228
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RESUMEN
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan mayor incidencia de enfermedad cardiovascular, en particular insuficiencia cardíaca (IC), como parte de la miocardiopatía diabética (MCD). Actualmente se reconoce que los trastornos en el metabolismo energético cardíaco tienen un papel fundamental en el desarrollo de la IC de la MCD. La disfunción mitocondrial de los cardiomiocitos podría explicar la patogénesis de la IC presente en esta enfermedad. Existen diversos estudios a nivel experimental de las alteraciones en la estructura y función mitocondrial en diversos tejidos de modelos animales que explican las alteraciones funcionales miocárdicas, sin embargo, existen pocos estudios en sujetos humanos. El objetivo de este trabajo fue estudiar los cambios ultraestructurales en las mitocondrias de los apéndices de la aurícula derecha del corazón de pacientes diabéticos operados de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea. Los resultados muestran una disminución en el número de mitocondrias, así como su morfología, tamaño y distribución en las muestras de los pacientes con DM2 comparado con no diabéticos. Aunque este estudio demuestra claramente los cambios ultraestructurales mitocondriales, se requieren estudios adicionales que demuestren la disfunción mitocondrial en el corazón diabético.ABREVIATURAS:
- DM2 = diabetes mellitus tipo 2
- HbA1c = hemoglobina glucosilada
- IC = insuficiencia cardíaca
- MCD = miocardiopatía diabética
INTRODUCCIóN
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan mayor incidencia de enfermedad cardiovascular. En 1972, Rubler y colaboradores(1) describieron cuatro pacientes con DM2 que padecían insuficiencia cardíaca (IC) con arterias coronarias normales y sin otras patologías relacionadas con la IC. Diversos estudios confirman que en pacientes con DM2 persiste un mayor riesgo de desarrollar IC como parte de la "miocardiopatía diabética" (MCD)(2,3). Los mecanismos fisiopatológicos de esta complicación no se han descrito completamente, pero es reconocido que los trastornos en el metabolismo energético cardíaco presentes en la DM2 desempeñan un papel fundamental. En la actualidad, se ha demostrado que la disfunción mitocondrial de los cardiomiocitos es un mecanismo central en la patogénesis de la IC de la MCD(3-6). Existen pocos estudios acerca de la estructura y función mitocondrial cardíaca en sujetos humanos, probablemente debido a la dificultad para la obtención de muestras.
El objetivo de este trabajo fue estudiar los cambios ultraestructurales en las mitocondrias de los apéndices de la aurícula derecha del corazón de pacientes diabéticos operados de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea en el Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez" en la Ciudad de México.
MATERIAL Y MéTODOS
Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes previo a la realización de la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria o cirugía valvular, llevada a cabo con apoyo de circulación extracorpórea y paro cardiopléjico bajo hipotermia. Los datos clínicos de los pacientes se presentan en la Tabla 1.
Se conformaron dos grupos de estudio: 10 pacientes no diabéticos y 10 pacientes diabéticos. Los criterios de inclusión para el grupo de pacientes diabéticos fueron: diagnóstico clínico confirmado de diabetes mellitus y niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) superiores a 6.1% con una evolución de más de 10 años. Se excluyeron del estudio aquellos pacientes con aurículas de tamaño aumentado, antecedentes de arritmias o fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 30%.
OBTENCIÓN DE LAS MUESTRAS DE TEJIDO
Después de realizar una esternotomía media y antes de iniciar la circulación extracorpórea, se colocó una sutura en bolsa de tabaco (jareta) en la orejuela auricular derecha para la inserción de la cánula venosa. Una muestra de tejido de la orejuela derecha fue disecada a partir de la parte superior de la sutura y fijada de inmediato por inmersión en glutaraldehído para su posterior transporte al laboratorio de microscopía electrónica.
MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA
Las muestras obtenidas de la orejuela auricular derecha se fijaron en una solución de glutaraldehído al 2.5% durante una hora y luego se almacenaron en solución tampón de cacodilato 0.1 M. Posteriormente, se sometieron a postfijación con tetróxido de osmio al 1% en tampón de cacodilato al 0.1 M, seguidas de una deshidratación progresiva en una serie de concentraciones crecientes de etanol. Las muestras fueron incluidas en Epon 812 (Electron Microscopy Sciences) y se realizaron cortes ultrafinos de 60 nm de espesor utilizando un microtomo RMC Ultracut. Estos cortes fueron montados en rejillas de cobre y contrastados con acetato de uranilo y citrato de plomo antes de su evaluación histológica mediante un microscopio electrónico JEM-1011 (JEOL Ltd, Tokio, Japón) a 60 kV.
RESULTADOS
En las imágenes obtenidas por microscopía electrónica de transmisión de secciones de tejido auricular de los sujetos del grupo control se observaron mitocondrias que se presentan en gran número y distribuidas de forma heterogénea y de tamaño variable (Figura 1A). Las mitocondrias intermiofibrilares se observaron pequeñas y abundantes. En la imagen de tejido auricular de un paciente con DM2 de la Figura 1B, se observa un desarreglo del sarcómero que no permite distinguir entre los grupos de las mitocondrias. Las mitocondrias se observan con un tamaño aumentado y en algunas no se observan crestas tubulares, o incluso presentan vaciamiento del contenido citoplasmático. Estos detalles se observan mejor en las imágenes aumentadas de la Figura 2.
DISCUSIóN
El análisis de la función, estructura y organización intracelular de las mitocondrias es importante para dilucidar el metabolismo energético y la transferencia de energía intracelular. Además, los estudios básicos y de orientación clínica que investigan la disfunción de órganos/tejidos/células en diversas enfermedades humanas, incluidas miopatías, lesiones por isquemia-reperfusión cardíaca/cerebral, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, envejecimiento y DM2, requieren una estimación precisa de la función de este organelo.
En este estudio reportamos cambios en la estructura de las mitocondrias de tejido auricular derecho del miocardio humano con DM2 de al menos 10 años de evolución en comparación con las muestras de pacientes no diabéticos. Estas alteraciones estructurales mitocondriales podrían desempeñar un papel importante en la disminución del consumo de oxígeno (actividad respiratoria) de las mitocondrias, lo cual ha sido reportado por otros autores en tejido muscular esquelético(5-7). En este sentido, se ha encontrado disfunción mitocondrial en biopsias de músculo esquelético de pacientes con DM2 y con resistencia a la insulina(8-16).
Las células musculares contienen al menos dos poblaciones de mitocondrias: subsarcolémicas e intermiofibrilares(17). Las subsarcolémicas son grandes y se encuentran ubicadas subyacentes a la membrana celular. Las intermiofibrilares están ubicadas entre los elementos contráctiles. La función de estas poblaciones se ha propuesto que es diferente: se propone que las subsarcolémicas aportan energía para los procesos de transporte de la membrana, mientras que las intermiofibrilares contribuyen más a la función contráctil(17).
En nuestro estudio se encontraron diferencias en las mitocondrias intermiofibrilares de las muestras control comparadas con las de pacientes con DM2. En los pacientes diabéticos la disposición alterada del sarcómero hace casi imposible distinguir la distribución de las mitocondrias. Todas las muestras de pacientes con DM2 estudiadas muestran mitocondrias de tamaño aumentado, en algunas de ellas hay disminución de las crestas tubulares, así como una apariencia tubular de las crestas o el vaciamiento del contenido citoplasmático de las mitocondrias. Aunque estas características, la disminución del número de mitocondrias, la alteración de su estructura (menor número de crestas y edematización) y la alteración de su distribución demuestran cambios consistentes en los pacientes con DM2, no se puede afirmar que la función pudiera estar alterada, ya que se requiere un estudio que incluya un mayor número de pacientes. Este tipo de estudio se ha realizado para mitocondrias de músculo esquelético de pacientes con DM2(18,19) encontrándose alteraciones estructurales y funcionales. Reconocemos que otra limitación de nuestro estudio es la falta de datos que informen el índice de intercambio respiratorio en los pacientes, lo que nos permitiría cuantificar la utilización de los sustratos energéticos. Además de que se requiere un estudio del estado funcional mitocondrial en muestras de tejido auricular en este tipo de pacientes, sin embargo, los cambios estructurales observados sugieren un deterioro funcional de este organelo.
Una comprensión más profunda del papel de las mitocondrias en la función cardíaca normal, así como el estudio de sus alteraciones estructurales y funcionales en la DM2, nos proporcionará mayores conocimientos sobre la fisiopatología de la enfermedad y potencialmente el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la mitocondria que permitan recuperar la función contráctil miocárdica en la MCD.
CONCLUSIóN
En este estudio reportamos cambios en la estructura de las mitocondrias de tejido auricular del miocardio humano con DM2 en comparación con las de pacientes no diabéticos. Existen pocos estudios en sujetos humanos, probablemente por la dificultad para obtener muestras, por lo que este estudio representa un aporte a la caracterización de las alteraciones mitocondriales en el corazón diabético. Estas alteraciones mitocondriales encontradas podrían desempeñar un papel en su función respiratoria y en la producción de ATP, lo que podría ser parte de la patogénesis de la IC presente en la MCD, sin embargo, se requieren más estudios.
AGRADECIMIENTOS
A la técnico Rocío Torrico Lavayen por su apoyo en el procesamiento de las muestras de tejido.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
AFILIACIONES
1 Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. México.
2 Departamento de Farmacología. orcid: 0009-0005-8520-0216
3 Departamento de Patología. orcid: 0000-0001-8050-1961
4 Departamento de Cirugía.
5 Departamento de Fisiología. orcid: 0000-0001-5687-0345
6 orcid: 0009-0001-7815-7820
7 orcid: 0000-0002-4229-9683
8 Departamento de Patología.
CORRESPONDENCIA
Dr. Martín Martínez-Rosas. E-mail: martin.martinez@cardiologia.org.mxRecibido: 19-02-2024. Aceptado: 03-03-2025