2024, Número 1
Mucositis oral como efecto adverso al uso del metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide: una revisión sistematizada de casos.
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10.35366/114746
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 71
Paginas: 44-54
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RESUMEN
Introducción: el metotrexato se usa ampliamente para el tratamiento de una variedad de enfermedades neoplásicas y autoinmunes. Sin embargo, como todo fármaco, su eficacia viene marcada por cierto grado de toxicidad debido a la farmacocinética del medicamento. El metotrexato se creó como un fármaco anticancerígeno; sin embargo, se ha convertido en el tratamiento de elección contra la artritis reumatoide. Principalmente, el metotrexato causa inflamación de las mucosas epiteliales. La mayoría de los efectos secundarios del metotrexato se pueden detectar de forma temprana y son reversibles. La mucositis del tracto alimentario es el principal efecto secundario de la quimioterapia contra el cáncer. Se le conoce colectivamente como lesión de la mucosa inducida por quimioterapia, afecta todo el canal alimentario desde la boca hasta el ano, ocasionando la mucositis oral y la mucositis intestinal. Material y métodos: se buscaron casos clínicos en los que se reporte mucositis causada por metotrexato en tratamiento de artritis reumatoide. Se empleó un diagrama de flujo, PRISMA modificado para la búsqueda de artículos. Finalmente, se cotejó que los casos clínicos cumplieran con los fundamentos de la CARE guide, para manejar una correcta estructura y bajo riesgo a sesgo. Conclusiones: una correcta anamnesis y exploración clínica oral es lo más importante de la medicina oral. Es relevante indagar sobre las enfermedades que presentan los pacientes, así como la historia de medicamentos que se administren, especialmente en pacientes mayores, con mayores padecimientos de enfermedades sistémicas.ABREVIATURAS:
- AR = artritis reumatoide.
- GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor).
- TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa.
- RANK-L = ligando de receptor activador para el factor nuclear κB (Receptor Activator for Nuclear Factor κB Ligand).
- CCL17 = ligando de quimiocina C-C 17 [chemokine (C-C) ligand 17].
- INF-γ = interferón gamma.
- IL = interleucina.
- MS = membrana sinovial.
- ROS = especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species).
INTRODUCCIóN
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica que causa inflamación alrededor del cuerpo y comúnmente se presenta con dolor en las articulaciones. Si no se trata, puede causar daños graves en las articulaciones y el tejido circundante (problemas cardiacos, pulmonares o del sistema nervioso).1 Cifras del 2019 informan que 18 millones de personas en el mundo viven con artritis reumatoide, con mayor predilección por el sexo femenino (70%).2 En México la prevalencia de artritis reumatoide es de 1.6% en el 2011.3
Se han investigado y descrito numerosos tipos de artritis con el fin de clasificarlos en artritis no inflamatoria (osteoartritis) y artritis inflamatoria causada por cristales de depósito (seudogota, enfermedad del fosfato de calcio básico, gota), por bacterias e infecciones virales (Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae), complicaciones de la enfermedad de Lyme (parvovirus, enterovirus) o por procesos autoinmunes.4
La artritis reumatoide con una duración de los síntomas de menos de seis meses se define como temprana; cuando los síntomas han estado presentes por más de seis meses, se define como establecida. Si no se trata, es una enfermedad progresiva con morbilidad y aumento de la mortalidad.5
No existe una prueba de laboratorio patognomónica para la artritis reumatoide. El tratamiento de pacientes con artritis reumatoide requiere terapia tanto farmacológica como no farmacológica. A pesar del tratamiento, muchos pacientes progresan hacia la discapacidad.5
La evaluación de imágenes del daño estructural en la artritis reumatoide ha evolucionado desde la radiografía simple hasta la resonancia magnética y la ecografía. Esta última podría revelar inflamación articular subclínica o lesiones óseas tempranas; ha mostrado ser un método de obtención de imágenes no invasivo, accesible, económico, confiable, preciso y fácil de usar.6
ETIOPATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
La etiopatogenia de la enfermedad no está definida, pero se han encontrado vías de desarrollo de la enfermedad.
La artritis se puede desarrollar por un factor ambiental, genético o inmunológico, siento éstos el factor desencadenante de la enfermedad.
En cuanto al factor ambiental, las infecciones en la microbiota intestinal (Prevotella) y oral (Porphyromonas gingivalis), así como el tabaquismo, aumentan el anticuerpo antipéptido citrulinado (ACP, anti-citrullinated peptide antibody); éste es el encargado de la citrulinación (conversión del residuo arginina a citrulina), la cual es catalizada por la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD), de la que se han identificado cinco isoformas con expresión diferencial en tejidos y órganos.7 Esto produce inflamación de las membranas sinoviales.
En factores genéticos, la familia de genes HLA (antígeno leucocitario humano) se ha estudiado como factor desencadenante de la artritis reumatoide. Hasta ahora, el genotipaje del HLA-DRB1 no se ha utilizado en la práctica clínica diaria ni se ha incluido en los criterios de clasificación actuales para el diagnóstico de la artritis.8 Sin embargo, se ha demostrado que algunas variantes de este gen pueden predecir el curso desfavorable de la enfermedad, incluido un mayor riesgo de progresión del daño articular evidenciado por radiografía, mayor incidencia de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedades linfoproliferativas.9 Además, el tratamiento inmunosupresor precoz y agresivo aporta beneficios particulares en pacientes con estos alelos de riesgo.3
En la etiopatogenia de la artritis reumatoide, se activa un antígeno desencadenante que atraerá células linfoides y mieloides mediante la vasodilatación.
Los mastocitos liberan histamina, ésta ayudará en la formación de aperturas en las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos, lo que produce vasodilatación y permite la diapédesis de otras células inflamatorias.
Entre las células que reconocen el antígeno desencadenante, se encuentran las CPA (células presentadoras del antígeno).
Las células de Langerhans liberan TNF-α y GM-CSF.10 El TNF-α es una de las muchas citocinas que se han identificado en la membrana sinovial de los pacientes con artritis.11 El TNF-α produce daño en el cartílago y reabsorción ósea, induce liberación de prostaglandinas y colagenasa por las células sinoviales, e induce la producción de IL-1 y GM-CSF.12 El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) liberado por las células de Langerhans está implicado en la regulación del dolor inflamatorio y artrítico a través de CCL17.13 Se ha informado que una vía GM-CSF-CCL17, identificada originalmente in vitro en poblaciones de linaje de macrófagos, está implicada en el control del dolor inflamatorio, así como en el dolor y la enfermedad artríticos; CCL17 actúa sobre células CCR4+ no derivadas de la médula ósea.14
Las células dendríticas, al igual que las células de Langerhans, producen TNF-α y GM-CSF; éstos ingresan a los vasos linfáticos y se desplazan al nódulo linfático, donde presentarán el antígeno al linfocito T, misma acción también realizada por el linfocito B.
La interacción entre linfocito T y B, libera RANK-L, activando los osteoclastos, los cuales se encargarán de la destrucción del tejido óseo y el cartílago, mediante la síntesis de colagenasa, catepsinas y estromelisina. Ésta puede ser la causa de osteoartritis, una enfermedad degenerativa crónica y progresiva de todas las articulaciones que afecta el cartílago articular, el hueso subcondral, los ligamentos, la cápsula y la membrana sinovial. Si bien todavía se cree que es una enfermedad impulsada mecánicamente, ahora se aprecia más el papel de los procesos inflamatorios subyacentes coexistentes y los mediadores en su aparición y progresión.15
El metotrexato se usa ampliamente para el tratamiento de una variedad de enfermedades neoplásicas y autoinmunes.16
El papel del macrófago como CPA, en la artritis reumatoide, es principalmente la liberación de citocinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, TNF-β, INF-γ, GM-CSF) que compondrán el pannus.17
El macrófago también está involucrado en la neovascularización, una característica clínica de la artritis reumatoide; ésta puede causar daño irreversible al cartílago y huesos adyacentes, lo que resulta en una discapacidad física significativa.18 La artritis reumatoide está caracterizada por sinovitis crónica, hiperplasia sinovial persistente y neovascularización prominente.19 La membrana sinovial es el sitio principal de inflamación extensa, hiperplasia y neovascularización. Durante las primeras etapas de la artritis reumatoide, la neovascularización es un evento vital en la formación y mantenimiento del pannus invasivo y la inflamación crónica asociada.20 Por tanto, la neovascularización está altamente correlacionada con la actividad de la enfermedad.21
El macrófago estimula la diferenciación de sinoviocitos B, los principales responsables de la destrucción del cartílago a través de la síntesis de colagenasa, catepsinas y estromelisina. La diana del proceso inflamatorio en la artritis reumatoide es la membrana sinovial (MS) que recubre la cara interna de las articulaciones diartrodiales.22 La MS es un tejido mesenquimal o conectivo con sinoviocitos A (macrófagos) y sinoviocitos B (fibroblastos). La inflamación crónica produce un crecimiento hiperplásico en múltiples capas de la MS con intenso infiltrado inflamatorio de macrófagos y otras células como linfocitos B y T, dendríticas, mastocitos y plasmáticas en el estroma o sublinaje y en neoangiogénesis.22
Los sinoviocitos B agravan la patogenia de la enfermedad por la liberación de enzimas degradantes de la matriz: metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, que provocan destrucción del cartílago.
Además, las funciones de las ROS (reactive oxygen species) y la mitofagia en la artritis reumatoide son complejas y diversas: las ROS inducen el comportamiento autofágico mitocondrial y mejoran la actividad autofágica mitocondrial, lo que posiblemente contribuya a la supervivencia de los sinoviocitos B y aumente la respuesta inflamatoria; y la inhibición de la autofagia induce la apoptosis de los sinoviocitos B.23
En la artritis reumatoide se produce una excesiva respuesta inmune a las células T. Las células T CD4+ comprenden las células T helper o auxiliadoras (Th), que promueven las respuestas inmunes, y las células T reguladoras (Treg), que regulan tales respuestas.24 Algunas células Th son Th1, Th2, y Th17.12 Anomalías en el timo también son el factor desencadenante de la sobrerrespuesta de las células T.
Los neutrófilos tienen función secretora, pues al activarse aumentan su degranulación con la liberación de enzimas proteolíticas. Producen radicales libres de oxígeno, que causan la peroxidación de fosfolípidos de la membrana celular y se forman leucotrienos como última estación de la cascada inflamatoria. Una vez contenido el proceso, otras células pueden infiltrar el sitio de lesión como eosinófilos, NK y basófilos.25
METOTREXATO
El metotrexato se ha utilizado para tratar la artritis reumatoide y la psoriasis desde 1951.26 En 1988, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el metotrexato como tratamiento para la artritis reumatoide, posteriormente se realizaron los ajustes de dosis para su uso en distintas patologías y afecciones.27 El metotrexato es el tratamiento de elección para la artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias crónicas, y su eficacia para frenar la evolución de la enfermedad lo ha convertido en un fármaco de primera línea. Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis de novo de purinas y pirimidinas que se requiere para la síntesis de ADN y ARN y la proliferación de muchos tipos diferentes.28
MUCOSITIS
La mucositis del tracto alimentario es el principal efecto secundario de la quimioterapia contra el cáncer.29 Se le conoce colectivamente como lesión de la mucosa inducida por quimioterapia, afecta todo el canal alimentario desde la boca hasta el ano, donde ocasiona la mucositis oral y la mucositis intestinal.30 Produce ulceración, dolor oral y abdominal, lo que puede llevar a un retraso o incluso la interrupción del tratamiento del cáncer. Los síntomas anteriores producen una menor ingesta de alimentos y agua, que pueden conducir a la pérdida de peso.31,32 El proceso de ulceración dura 15 días y se divide en cuatro fases.
La fase I corresponde al día 0, y es la iniciación del proceso inflamatorio, aquí el factor desencadenante, en este caso la radiación o quimioterapias, provocan una neutropenia y mielosupresión, aumentando las colonias gramnegativas, y una mayor producción de lipopolisacáridos. También se reporta disminución de inmunoglobulinas (A, G y M), aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS). En conjunto, la disminución de células inflamatorias, el aumento de gramnegativos y ROS provoca daño en el tejido de la mucosa y submucosa oral, lo que activa los genes C-jun, C-fos y Eng-1, activando las metaloproteinasas, mismas que provocaron la apoptosis de las células epiteliales basales. Aquí se observa también un aumento de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF) y factores de transcripción (AP1, 26s proteasoma, NF-K). La unión de C-jun y C-fos, forma AP1. En la fase I también de observa actividad del gen hSNK, que produce SIK (serum inducible kinase), un regulador de la mitosis, sinaptogénesis y homeostasis sináptica.
La fase II (día 6) corresponde a la amplificación de las señales inflamatorias, donde el factor desencadenante es detectado por las células epiteliales, Langerhans y dendríticas. Estas células producirán mediadores inflamatorios, que atraerán otras células inmunoinflamatorias y darán paso a la fase III.
Fase III (día 6-12), también conocida como fase de ulceración, en esta fase se produce una apoptosis de las células epiteliales, lo que causa una ruptura del tejido epitelial y forma úlceras. En esta fase hay aumento de grampositivos, gramnegativos, capnofílicas y especies anaerobias. El aumento de las colonias bacterianas exacerbará la respuesta inmune-inflamatoria, hasta la llegada de la segunda línea de defesa inmunitaria (linfocitos T y B).
Finalmente, en la fase IV (día 12-16) o de cicatrización, hay mayor actividad de los linfocitos T y producción de inmunoglobulinas, todo lo anterior para reconocer, eliminar y neutralizar los patógenos y así producir la regeneración celular. En esta fase hay aumento de colágeno.
MATERIAL Y MéTODOS
Se realizó la metodología con la ayuda de la estrategia de investigación PICO.28 Donde sus iniciales corresponden a:
Problema: artritis reumatoide.
Intervención: administración de metotrexato.
Comparación: efectos adversos orales por uso de metotrexato.
Outcome: conocer la asociación entre el uso de metotrexato como tratamiento de la artritis reumatoide y la presencia de mucositis oral a nivel celular y molecular.
Para la búsqueda de casos se empleó la estrategia de búsqueda: TI (methotrexate) AND (Case Report) AND (Mucositis).
Criterios de inclusión: periodo de publicación 2003-2023 y casos clínicos reportados en humanos.
Criterios de exclusión: estudios in vitro, revisiones sistemáticas y literarias.
Criterios de eliminación: contenido irrelevante o no asociado, actas de congresos, resúmenes, tesis y libros.
Se estructuró un diagrama de PRISMA33 modificado para realizar una búsqueda de casos clínicos; la búsqueda se realizó en un periodo de 20 años. El diagrama de flujo modificado se presenta en la Figura 1. Posteriormente, se realizó una tabla comparativa de los casos presentados (Tabla 1).
La calidad de los artículos se evaluó con los criterios CARE (CAse REports), una guía creada por un grupo internacional de expertos para respaldar un aumento en la precisión, transparencia y utilidad de los informes de casos.34,35
RESULTADOS
Se han reportado 35 casos clínicos en los 16 artículos analizados, como se observa en el diagrama de flujo PRISMA (Figura 1). La base de datos de los hallazgos encontrados en los artículos de casos clínicos, se presentan en la Tabla 1, así como la evaluación de la calidad metodológica se observa en la Figura 2, donde el color verde representa una buena evaluación, amarillo moderado y rojo una mala calidad en el rubro correspondiente, acorde a los criterios CARE.
DISCUSIóN
La mucositis oral causada por metotrexato requiere un análisis diferencial extenso, debido a que suele confundirse con úlceras, estomatitis aftosa, manifestaciones orales de la enfermedad celiaca, reacciones alérgicas, síntomas de infecciones virales, bacterianas y micóticas.52 Una meticulosa anamnesis ayudará a la realización de un adecuado diagnóstico.53 Los múltiples diagnósticos diferenciales se vuelven una limitante en este estudio.
El metotrexato inhibe las enzimas dihidrofolato reductasa (DHFR) y timidilato sintetasa,54 indispensables para la síntesis de ADN y ARN. Afectan la división celular (fase S),55 tanto de células malignas como sanas, deteniendo la proliferación de éstas y dando origen a sus efectos secundarios adversos.56 Al ser un fármaco de inhibición, se ha usado como agente quimioterapéutico, actúa inhibiendo el crecimiento del trofoblasto al inhibir la síntesis de ADN, y como tratamiento de los embarazos ectópicos, para dar un ejemplo de cómo inhibe no sólo la síntesis de células inflamatorias, sino que también actúa a nivel sistémico.57
El metotrexato es administrado comúnmente en dosis de 7.5-25 mg/semana.6 Los efectos adversos son provocados por una mal dosificación del fármaco acorde al diagnóstico del paciente.58
La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía oral está limitada por la capacidad del intestino para absorber el fármaco, y la absorción máxima de una dosis oral única es < 25 mg; el metotrexato se excreta en la orina.59,60
El monoglutamato de metotrexato (la forma nativa del fármaco) sufre una poliglutamación en serie dentro de las células, con cantidades variables de adiciones de ácido glutámico y poliglutamatos de metotrexato.
El metotrexato poliglutamado es la forma activa del fármaco. La enzima inhibida por los poliglutamatos de metotrexato es la 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR) transformilasa (ATIC) que cataliza la síntesis de purina;41 afecta la división celular e inhiben otras enzimas dependientes de folato involucradas en la síntesis de novo de pirimidinas y purinas.61 El metotrexato también afecta la transmetalación y síntesis de poliamina;42,61,62 las poliaminas afectan la actividad celular y están involucradas en distintos procesos fisiológicos tales como crecimiento.
En cuanto al mecanismo de acción del metotrexato, la inhibición de la síntesis de purinas y pirimidinas, inhiben las enzimas DHFR y ATIC, disminuyendo la actividad inflamatoria.62
La rápida división celular, expresada por las células óseas, gastrointestinales y de mucosa oral, las vuelven especialmente susceptibles a las afecciones de división celular causadas por el metotrexato.
Por otra parte, dentro del mecanismo de acción del metotrexato, se acelera la producción de oxígeno, causando daños directamente a las células epiteliales, facilitando la mucositis.
El metotrexato, al alterar la división celular, produce mielosupresión (disminución de células mieloides), leucocitopenia y trombocitopenia,63,64 lo que disminuye la respuesta inmune-inflamatoria.65
La artritis reumatoide es una enfermedad irreversible, y los tratamientos han mejorado, usando fármacos adicionales al metotrexato para disminuir los efectos adversos. Sin embargo, esta enfermedad y sus tratamientos deben estudiarse para encontrar un fármaco que presente la menor cantidad de efectos adversos.
Cabe destacar que los efectos adversos derivados del metotrexato se relacionan con la cantidad y frecuencia de la dosis administrada. La mayoría de estos eventos se pueden detectar de forma temprana y son reversibles. La toxicidad crónica es potencialmente mortal.66
El uso de metotrexato por vía oral o parental no presenta diferencias significativas, no parece aumentar la tasa ni la gravedad de los eventos adversos debidos al uso de metotrexato.67
Se puede anticipar la toxicidad oral en pacientes que reciben terapia con dosis bajas de metotrexato suministrando fármacos antagonistas.68,69 La búsqueda de tratamientos alternativos ha sugerido el uso de láser a bajo nivel para el alivio a corto plazo del dolor y la rigidez matutina, especialmente porque tiene pocos efectos secundarios.70,71
CONCLUSIONES
Una correcta anamnesis y exploración clínica oral es lo más importante de la medicina oral. Es importante indagar en las enfermedades que presentan los pacientes, así como la historia de medicamentos que se administren, especialmente en pacientes mayores, con mayores padecimientos de enfermedades sistémicas.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Arce-Salinas CA, Arriaga-Caraza HA, Paz-Viscarra AA, Comellas-Kirkup L, Alexandre-Mendoca J, Díaz-Galicia Y et al. Evaluación de cambios ultrasonográficos tempranos con el sistema de puntuación Global OMERACT-EULA (GLOESS) en pacientes con artritis reumatoide que inician tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral. Med Int Méx. 2022; 38 (4): 811-819.
Toro-Gutiérrez C, Arbeláez-Cortés A, Fernández-Aldana A, Mejía-Romero R, Méndez-Patarroyo R, Quintana LG. Guía de práctica clínica para la detección temprana, el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes con artritis reumatoide. Asociación Colombiana de Reumatología, 2022. Rev Colomb Reumatol. 2023; 1-18.
AFILIACIONES
1 Licenciatura en Estomatología, Universidad Autónoma Metropolitana. México.
Conflicto de intereses: los autores no presentan conflicto de intereses.
Aspectos éticos: no es necesario, debido a que se trata de una revisión de casos, los cuales fueron revisados y todos cuentan con consentimiento informado firmado.
Financiamiento: no se contó con fuente de financiamiento.
CORRESPONDENCIA
Yomira Salgado Martínez. E-mail: yomismtz@hotmail.comRecibido: 20 de octubre de 2023. Aceptado: 14 de enero de 2024.