2025, Número 1
Manifestaciones gastrointestinales en una cohorte de pacientes con enfermedad granulomatosa crónica en el Instituto Nacional de Pediatría
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 21
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RESUMEN
Introducción: la enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un error innato de la inmunidad caracterizado por un defecto a nivel del complejo NADPH oxidasa, con una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y fúngicas y al desarrollo de manifestaciones inflamatorias, principalmente gastrointestinales. Objetivo: describir el tipo y la frecuencia de manifestaciones gastrointestinales en pacientes pediátricos con EGC en un hospital de tercer nivel. Material y métodos: se incluyeron pacientes mexicanos con EGC con seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría y se realizó un análisis descriptivo de las variables. Resultados: se registraron 52 pacientes con EGC, 42 (80.8%) hombres; 35 (67.3%) con patrón de herencia ligada al cromosoma X. La mediana de edad fue 54 meses al diagnóstico. Las manifestaciones gastrointestinales se presentaron en 45 pacientes (86.5%); las más frecuentes fueron dolor abdominal (53.8%), diarrea crónica (46.2%), vómito (42.3%), constipación (21.2%), oclusión intestinal (2.1%) y enfermedad perianal (fisuras y abscesos perianales) en 17.5% de los casos. Los pacientes con variantes patogénicas en el gen CYBB presentaron más de cuatro síntomas gastrointestinales (28.8%, n = 15). De los seis pacientes en los que se realizó estudio endoscópico en tracto gastrointestinal, en ninguno se confirmó, por histopatología, enfermedad inflamatoria intestinal. Conclusión: el estudio reveló que, en la cohorte mexicana, las manifestaciones gastrointestinales son frecuentes en pacientes con EGC y existe un porcentaje menor de enfermedad inflamatoria intestinal, comparado con la literatura internacional. Es importante el reconocimiento de estos síntomas para un diagnóstico y tratamiento oportuno.ABREVIATURAS:
- EGC = enfermedad granulomatosa crónica
- EII = enfermedad inflamatoria intestinal
- NADPH = fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina reducido
- NIH = National Institutes of Health (Institutos Nacionales de Salud)
- USIDNET = United States Immunodeficiency Network (Red de Inmunodeficiencia de los Estados Unidos)
INTRODUCCIóN
La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es un error innato de la inmunidad caracterizado por una alteración funcional del complejo enzimático de la NADPH oxidasa de las células fagocíticas.1 El complejo está formado por varias subunidades: gp91phox, p22phox, p47phox, p40phox y p67phox. La proteína Eros no es parte del complejo, pero es indispensable para la síntesis de gp91phox. Cada una de estas proteínas está codificada por un gen: CYBA (p22phox), NCF1 (p47phox), NCF2 (p67phox), NCF4 (p40phox) y CYBC1 (Eros). CYBB codifica a gp91phox y se transmite con herencia ligada al cromosoma X; el resto de los genes de forma autosómica recesiva.2
La enzima NADPH oxidasa produce las especies reactivas de oxígeno (superóxido, peróxido de hidrógeno y ácido hipocloroso) que participan en la destrucción de los microorganismos y en la regulación de la respuesta inflamatoria. Los pacientes con EGC presentan, por un lado, infecciones graves y recurrentes por bacterias y hongos; y por otro lado, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.3,4 Las manifestaciones inflamatorias se han descrito más frecuentemente en el tracto gastrointestinal.4 En varias cohortes internacionales de EGC, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) tipo Crohn se ha descrito en 4-58% de los casos;5,6 sin embargo, en la cohorte mexicana, sólo se reportó este diagnóstico en 4.3% de los pacientes.7 Los síntomas de la EII pueden preceder a las manifestaciones infecciosas e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea, sangrado de tubo digestivo y/o síndrome de malabsorción intestinal.4
Dentro del espectro de la enfermedad, se describe también el desarrollo de fístulas, estenosis, abscesos perianales y granulomas, típicamente en colon e íleon, generando síntomas de obstrucción intestinal.8
Las manifestaciones gastrointestinales pueden ser inespecíficas y sutiles, lo que conlleva un diagnóstico tardío y el desarrollo de complicaciones como: mayor número de episodios infecciosos asociados al manejo inmunosupresor para lograr el control de la enfermedad, retraso en el crecimiento y necesidad de requerir procedimientos gastrointestinales, incrementando significativamente la morbimortalidad de los pacientes.9,10
Por lo tanto, dentro del seguimiento de los pacientes con EGC, es importante el reconocimiento de estos síntomas para un diagnóstico y tratamiento oportunos. Para ello es importante contar con la colaboración de gastroenterología para determinar qué pacientes ameritan endoscopia diagnóstica y/o terapéutica, con el fin de crear un impacto positivo en la calidad de vida y supervivencia global de los pacientes.3,4
MATERIAL Y MéTODOS
Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, transversal y descriptivo para determinar el tipo y frecuencia de manifestaciones gastrointestinales en 52 pacientes pediátricos menores de 18 años con diagnóstico confirmado de EGC y con seguimiento en el Instituto Nacional de Pediatría entre enero de 2005 y enero de 2021. El diagnóstico se realizó mediante la técnica 1, 2, 3 dihidrorodamina (DHR) por citometría de flujo o a través de la detección de la variante patogénica en el gen blanco y/o subunidad alterada por medio de la determinación de la expresión de la proteína. La recolección de datos se efectuó a partir de la revisión de los expedientes clínicos de los pacientes. El análisis descriptivo de las variables cualitativas se expresó en frecuencias y porcentajes, mientras que las variables cuantitativas se presentaron como medianas y rangos. Se utilizó el software SPSS versión 25.0 para el análisis de datos.
RESULTADOS
El estudio incluyó 52 pacientes con EGC, con mediana de edad de 54 meses (rango 4-215 meses) en el momento del diagnóstico. De los pacientes incluidos, el 80.8% (n = 42) fueron hombres y el 19.2% restante mujeres (n = 10). El 75% (n = 39) permanecían vivos al momento del estudio y el 25% fallecieron (n = 13). El 67.3% (n = 35) de los pacientes presentaron herencia ligada a X y el restante 32.7% (n = 17) autosómica recesiva (Tabla 1). Se identificaron mutaciones hemicigotas del gen CYBB en 33 pacientes (63.5%), las cuales incluyeron deleciones (n = 9), sin sentido (n = 6), con cambio erróneo (n = 15), en sitio de empalme (n = 2) e inserción (n = 1). En ocho (15.4%) pacientes, se reportaron mutaciones bialélicas en NCF2, correspondientes a seis mutaciones homocigotas (deleción n = 2, sin sentido n = 1, con sentido erróneo n = 2, en sitio de empalme n = 1) y dos mutaciones heterocigotas compuestas (deleción + sin sentido; deleción + con sentido erróneo). Otras mutaciones homocigotas se encontraron en CYBA (n = 4, 7.7%) y en NCF1 (n = 7, 13.5%) (Tabla 2). No se identificaron mutaciones en NCF4 ni en CYBC1.
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
Se presentaron manifestaciones gastrointestinales en 86.5% (n = 45) de los pacientes con EGC. Las más frecuentes fueron dolor abdominal (53.8%, n = 28) y diarrea crónica (46.2%, n = 24). El 42.3% (n = 22) presentó vómito, seguido de constipación (21.2%, n = 11) y náuseas (23.1%, n = 12). En cavidad oral, el 23.1% (n = 12) de los pacientes presentó gingivitis generalizada y el 21.2% (n = 11) reportó sangrado de tubo digestivo bajo (hematoquecia o rectorragia). La disfagia se registró en tres (5.8%) pacientes, siendo causada por diferentes condiciones: 1) debido a un absceso cervical, 2) por compresión extrínseca del esófago superior a causa de una vena subclavia derecha aberrante y 3) por una esofagitis crónica leve. Se encontraron fisuras y abscesos perianales en 3.8% (n = 2) y 13.5% (n = 7) de los casos, respectivamente; dos pacientes con abscesos perianales requirieron manejo quirúrgico. En dos casos, la oclusión intestinal se presentó secundaria a tuberculosis intestinal, requiriendo intervención quirúrgica; otros tres pacientes presentaron pseudooclusión intestinal, lo que ameritó únicamente manejo médico (Tabla 3).
De los 52 pacientes, el 46.6% (n = 21) presentaron cuatro o más síntomas/signos gastrointestinales concomitantes al momento del estudio. En pacientes con variantes patogénicas en el gen CYBB, la afección gastrointestinal fue más frecuente, presentando más de cuatro síntomas gastrointestinales en el 28.8% (n = 15) de los casos. Los pacientes con enfermedad autosómica recesiva presentaron más de cuatro síntomas gastrointestinales en el 11.5%: NCF1 3.8% (n = 2), CYBA 3.8% (n = 2), NCF2 3.8% (n = 2) (Tabla 4). Se realizó estudio endoscópico del tracto gastrointestinal en el 11.5% (n = 6) de los pacientes. En cinco casos se realizó panendoscopia, reportándose principalmente la presencia de esofagitis crónica leve, pangastropatía erosiva, bulboduodenitis y úlceras duodenales. En un paciente se realizó colonoscopia, reportando pancolitis nodular (Tabla 5). Las principales indicaciones para la realización del estudio fueron dolor abdominal y sangrado del tubo digestivo bajo. Un paciente desarrolló fístulas enterocutáneas como manifestación similar a enfermedad de Crohn; sin embargo, en ningún caso se corroboró la presencia de enfermedad intestinal inflamatoria por estudio histopatológico. Todos los pacientes fueron negativos para infección por Helicobacter pylori y las úlceras duodenales fueron negativas para etiologías fúngicas y virales.
DISCUSIóN
En el presente estudio se describen las características demográficas y manifestaciones inflamatorias gastrointestinales de 52 pacientes con EGC en un hospital de tercer nivel. Se reportó una mediana de edad al diagnóstico de 54 meses, específicamente en 76% de los pacientes antes de los cinco años de edad, similar a lo reportado en India, Europa y Estados Unidos.11-13
El 67.3% (n = 35) de los pacientes presentaron variantes patogénicas en el gen CYBB y defecto a nivel de la glucoproteína transmembrana gp91phox con un patrón ligado al X, lo cual explica la predominancia del género masculino con 80.8% (n = 42). Esto se ha reportado también en otras revisiones internacionales.13,14
Con respecto a la enfermedad autosómica recesiva, las variantes patogénicas en NCF2 se presentaron en el 15.4% (n = 8) de los casos, lo cual difiere con otras cohortes donde los defectos en NCF1 son más frecuentes hasta en un 30%.15
En este estudio el 86.5% (n = 45) de los pacientes presentaron alguna manifestación gastrointestinal, siendo mayor que lo reportado en otras series de Estados Unidos, India y Francia, donde dichas manifestaciones se presentaron en 32.8 a 60% de los pacientes.5,14,16
Los síntomas gastrointestinales más frecuentes fueron dolor abdominal (53.8%), diarrea (46.2%), vómito (42.3%) y constipación (11%), los cuales también se presentan con mayor frecuencia en otras revisiones internacionales.16,17
La gingivitis generalizada se reportó en el 23.1% (n = 12) de los casos, lo cual fue similar a lo reportado en la cohorte mexicana;7 sin embargo, en un menor porcentaje, comparado con otras series a nivel internacional, donde se reporta hasta en el 58% de los casos.17 Esto posiblemente por un infradiagnóstico y menor concientización sobre la enfermedad periodontal en nuestro país.4
En el registro de la Red de Inmunodeficiencia de los Estados Unidos (USIDNET, por sus siglas en inglés), se reportaron dolor abdominal, diarrea crónica y constipación en 26.8, 8.7 y 12.3%, respectivamente; sin embargo, la diarrea crónica estaba presente en todos los pacientes con diagnóstico de EII confirmado por histopatología, lo cual resalta la necesidad de excluir dicho diagnóstico en este grupo de pacientes.10
La presencia de enfermedad perianal (abscesos y fístulas perianales) se encontró en un 17.3% (n = 9), siendo similar a lo reportado en la primera cohorte mexicana, Estados Unidos e Israel;7,10,13,18 sin embargo, su presencia fue menor, comparado con series de China, donde el hallazgo de abscesos perianales es del 38.5%.9
La EII en pacientes con EGC se ha descrito en el 4-58% de los casos y presenta similitudes histológicas y endoscópicas con la enfermedad de Crohn, que incluyen: afección de cualquier parte del tracto gastrointestinal, presencia de un fenotipo inflamatorio con desarrollo de erosiones, estenosis, fístulas entéricas, fisuras perianales y visualización de granulomas en el examen histológico;19 sin embargo, es importante entender la EII en estos pacientes como una entidad distinta por el tipo de tratamiento e impacto en la morbimortalidad.19
En la cohorte mexicana, la presencia de granulomas intestinales se reportó en un 11%, y la coexistencia con EII en cuatro (4.3%) casos.7 Sin embargo, en nuestra revisión, en ningún paciente se reportaron datos sugestivos de granulomas intestinales por estudios de gabinete. En cuanto a los hallazgos endoscópicos, en la cohorte de Khangura y colaboradores, se reportaron presencia de esofagitis en 21% de los pacientes, junto con involucro gástrico y duodenal en 74 y 37% de los sujetos, respectivamente, destacando la presencia de eritema, erosiones y úlceras. Asimismo, se reportó la presencia de colitis en el 74% y el 93% afección anorrectal (fístulas, úlceras, fisuras, eritema o erosiones).8
En nuestra revisión, se realizó estudio endoscópico a seis pacientes, destacando la presencia de esofagitis, bulboduodenitis, y sólo en uno se reportó pancolitis nodular; sin embargo, en ningún paciente se confirmó el diagnóstico de EII por histopatología, lo cual demuestra la necesidad de determinar aquellos casos que ameritan un estudio endoscópico para identificar estas manifestaciones y lograr un diagnóstico y tratamiento oportuno.4
En publicaciones como la de Falcone y Magnani, se estableció que los pacientes con variantes patogénicas en CYBB (ECG ligada al X) presentan mayor frecuencia y desarrollo de manifestaciones infecciosas e inflamatorias de tipo intestinal, comparado con pacientes con enfermedad autosómica recesiva.14,20
En nuestro estudio, los pacientes con variantes patogénicas en CYBB presentaron mayor número de manifestaciones gastrointestinales (28.8%), sobre todo enfermedad perianal, contrastado con aquellos con enfermedad autosómica recesiva (11.5%) (Tabla 4).
Un estudio realizado por Kuhns y colaboradores encontró que la gravedad de las manifestaciones inflamatorias y la tasa global de supervivencia se relaciona directamente con la producción residual de especies reactivas de oxígeno, independientemente del gen afectado y del tipo de herencia;15 sin embargo, los resultados en la cohorte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) reportaron que ni el genotipo ni la producción residual de especies reactivas predijeron el fenotipo, la aparición y severidad de las manifestaciones gastrointestinales.21
Estos hallazgos sugieren la necesidad de futuras investigaciones para poder determinar qué factores y/o biomarcadores predicen el desarrollo de manifestaciones inflamatorias en estos pacientes al momento del diagnóstico y durante el seguimiento.21
CONCLUSIóN
Este estudio reveló que las manifestaciones gastrointestinales son frecuentes en pacientes mexicanos con EGC y que aún existe subdiagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal, comparado con la literatura internacional. Lo anterior ilustra la importancia de contar con personal médico capacitado para la detección temprana, así como la necesidad de un manejo interdisciplinario con el servicio de gastroenterología y la creación de nuevas herramientas de tamizaje para el diagnóstico y tratamiento oportuno de estos pacientes, con el fin de mejorar la calidad de vida, la supervivencia y la morbimortalidad.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
León-Lara X, Rodríguez-D'Cid R, Rioja-Valencia R, Ayala-Alvirde A, Aliaga-Taipe IL, Espinosa-Padilla S et al. Alteraciones inflamatorias clínicas y moleculares en enfermedad granulomatosa crónica [Clinical and molecular inflammatory alterations in chronic granulomatous disease]. Rev Alerg Mex. 2020; 67 (4): 370-380. Spanish.
Toledo M, Campos A, Scheffler-Mendoza S, León-Lara X, Onuma-Zamayoa H, Espinosa S et al. Manifestaciones gastrointestinales inflamatorias e infecciosas de la enfermedad granulomatosa crónica [Infectious and inflammatory gastrointestinal manifestations of chronic granulomatous disease]. Rev Alerg Mex. 2021; 68 (3): 198-205.
Raptaki M, Varela I, Spanou K, Tzanoudaki M, Tantou S, Liatsis M, Constantinidou N et al. Chronic granulomatous disease: a 25-year patient registry based on a multistep diagnostic procedure, from the referral center for primary immunodeficiencies in Greece. J Clin Immunol. 2013; 33 (8): 1302-1309. doi: 10.1007/s10875-013-9940-z. Epub 2013 Oct 1. Erratum in: J Clin Immunol. 2014; 34 (8): 1018.
AFILIACIONES
1 Instituto Nacional de Pediatría. Ciudad de México, México.
2 Departamento de Inmunología Clínica.
3 Laboratorio de Inmunodeficiencias.
ORCID:
4 0000-0001-7961-5291
5 0009-0000-2156-2166
6 0000-0002-7609-3923
7 0000-0003-4859-3151
8 0000-0002-3861-8864
CORRESPONDENCIA
Dra. Lizbeth Blancas Galicia. E-mail: blancas.lizbeth@gmail.comRecibido: 19/12/2024. Aceptado: 10/05/2025.