2025, Número 6
Enfoque integral de la fibrilación auricular valvular: exploración de fisiopatología, factores inflamatorios y perspectivas actuales
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Idioma: Español
Referencias bibliográficas: 28
Paginas: 538-543
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RESUMEN
El corazón, como órgano central del sistema circulatorio, exhibe una anatomía intrincada, dividida en cuatro cámaras con complejas redes de válvulas para regular el flujo sanguíneo, orquestado por un sistema eléctrico manifestado a través del ciclo cardiaco. Los cardiomiocitos atriales, al desencadenar respuestas inflamatorias, se convierten en actores clave en la patogénesis de la fibrilación auricular (FA), taquiarritmia supraventricular que emerge como un fenómeno electrofisiológico alterado, marcado por una activación auricular descoordinada e ineficaz. Nuestra comprensión de la FA se basa principalmente en las clasificaciones establecidas por las distintas guías internacionales, que la categorizan según su duración (paroxística, persistente o permanente) o en relación con el riesgo de desarrollar eventos trombóticos. Sin embargo, esta entidad rara vez se aborda desde una perspectiva multifactorial que considere el impacto del estilo de vida y otros factores involucrados en su fisiopatología. Diversas evidencias han revelado una relación directa entre la FA y los procesos inflamatorios sistémicos y locales, desencadenados por múltiples condiciones −desde enfermedades autoinmunes hasta infecciones−, que contribuyen a su desarrollo y progresión. Por ello, evaluar la carga de FA y considerar la modificación de los factores de riesgo, así como la resolución efectiva de la inflamación, constituye un aspecto crucial en su manejo integral.ABREVIATURAS:
- AV = atrioventricular
- EVC = eventos vasculares cerebrales
- FA = fibrilación auricular
- IC = insuficiencia cardiaca
- IL-1β = interleucina-1 beta
- IL-18 = interleucina-18
- NF-κB = factor nuclear kappa B (Nuclear Factor kappa B)
- TNF = factor de necrosis tumoral
INTRODUCCIóN
De acuerdo con las guías actuales de cardiología, la fibrilación auricular (FA) se define como una taquiarritmia supraventricular con activación eléctrica auricular descoordinada, la cual genera una contracción auricular ineficiente.1-3 Además de ser la arritmia cardiaca sostenida crónica más común, tiene una prevalencia mayor en hombres y se ha asociado a un aumento de manera proporcional con la edad.4-6 La FA lleva consigo un mayor riesgo de desarrollar eventos vasculares cerebrales (EVC), insuficiencia cardiaca (IC) y eventos tromboembólicos sistémicos, por la presencia de estímulos desorganizados y la elevación de la frecuencia, con pérdida de las contracciones adecuadas de las aurículas, generando estasis de la sangre.6 Las características electrocardiográficas de la FA incluyen intervalos R-R completamente irregulares, en particular cuando la conducción auriculoventricular no se ve afectada. Además, se observa la ausencia de ondas P identificables y repetidas, junto con una activación auricular de naturaleza irregular (Figura 1).7
Se ha observado que la inflamación crónica puede ocasionar lesiones persistentes que afectan el tejido cardiaco y contribuyen al desarrollo de la FA, estas condiciones inflamatorias, incluyendo enfermedades autoinmunes, infecciones, estrés oxidativo y la activación del inflamasoma NLRP3, desempeñan un papel crucial en la patogénesis de la FA.3,8
El mecanismo habitual del latido del corazón está intrínsecamente regulado por un sistema eléctrico que coordina la actividad de contracción y relajación de las aurículas y los ventrículos, conocido como ciclo cardiaco, se inicia con la generación de un impulso eléctrico en el nodo sinusal, situado en la aurícula derecha. El nodo sinusal actúa como el marcapasos natural, iniciando el proceso de excitación eléctrica.9 El impulso eléctrico se propaga desde el nodo sinusal a través de las células musculares de las aurículas, desencadenando su contracción sincronizada. Posteriormente, el impulso es conducido al nodo atrioventricular (AV), ubicado entre las aurículas y los ventrículos, donde experimenta un breve retraso, el cual permite que las aurículas completen su contracción antes de que el impulso sea conducido a través del haz de His y las fibras de Purkinje hacia los ventrículos.10-12
La precisión y sincronización de estos eventos electrofisiológicos son fundamentales para la contracción coordinada del corazón, permitiendo el eficiente bombeo de sangre a través de las cámaras cardiacas. Esta comprensión detallada de la fisiología celular cardiaca es crucial para abordar condiciones cardiacas y desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a mantener la salud cardiovascular.13,14
FISIOPATOLOGÍA Y GÉNESIS DE LA FIBRILACIÓN AURICULAR
La FA es una taquiarritmia con una frecuencia cardiaca oscilante entre 90 y 170 latidos por minuto, manifestando irregularidades en los complejos QRS con distancias intercomplejo variables y estrechas. En ausencia de ondas P, estas son suplidas por ondas F (Figura 1). En el contexto de la FA, se evidencia la inhibición del nódulo sinusal debido a una despolarización temprana en los miocardiocitos, desencadenando un ciclo repetitivo de activación en cadena que pone en marcha el circuito de microrreentrada. Este último se caracteriza por una frecuencia de despolarización de 400 a 600 por minuto, en contraste con las expectativas fisiológicas de 60 a 100 despolarizaciones por minuto. Las despolarizaciones descoordinadas, asociadas con un voltaje eléctrico reducido, generan microondas P positivas y negativas en el electrocardiograma, con un efecto de temblor disminuido.1,15 La ausencia de ondas P se atribuye a la sincronización desfavorable tras la despolarización auricular. El nódulo AV, actuando como un mecanismo de protección ventricular, filtra parcialmente las contracciones derivadas de potenciales de acción anómalos dando origen a la principal característica de la patología.16
La inflamación, que es parte de la respuesta a infecciones y lesiones, está vinculada a procesos defensivos y de curación. Se han identificado formas distintas de inflamación, algunas generadas por señales estériles (provenientes de lesiones tisulares y autoantígenos) y otras por patógenos externos. Cuando la respuesta inflamatoria persiste más allá de la amenaza original, puede dar lugar a inflamación crónica, causando procesos adversos en los tejidos y enfermedades. Existe evidencia sólida de una conexión directa entre la inflamación, ya sea sistémica o local, y el desarrollo de FA.8
Condiciones inflamatorias asociadas con la FA incluyen enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y sepsis. En pacientes con sepsis, la incidencia de FA varía, y se asocia con factores de riesgo como la edad avanzada, sexo masculino, etnia blanca, obesidad, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, enfermedad hepática crónica, entre otros. Además, la inflamación local en el corazón, como la pericarditis y la miocarditis, también puede aumentar la probabilidad de desarrollar FA.17
El inflamasoma NLRP3 es un complejo proteico intracelular que se activa en respuesta a señales inflamatorias y desempeña un papel crucial en la génesis de la FA al promover la liberación de citocinas proinflamatorias. El inflamasoma NLRP3 se activa en respuesta a diversos estímulos, incluidos los productos microbianos, los cristales de ácido úrico y los productos derivados del daño celular. Una vez activado, el inflamasoma NLRP3 desencadena la activación de la caspasa-1, que a su vez promueve la maduración y liberación de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β) y la interleucina-18 (IL-18), estas citocinas promueven la inflamación y la remodelación estructural del corazón (Figura 2). La activación del inflamasoma NLRP3 se produce en dos etapas: la "priming", que aumenta la expresión de componentes del inflamasoma, y la "triggering", que lleva a la formación y activación del inflamasoma en respuesta a estímulos específicos.18
La señalización inflamatoria en los miocitos atriales desempeña un papel en la FA. Estudios han investigado las contribuciones de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-1β, y el inflamasoma NLRP3 a la fisiopatología de la FA. Ratones transgénicos que sobreexpresan TNF en los miocitos cardiacos presentan aurículas agrandadas, fibrosis, conducción anormal y mayor susceptibilidad a la FA. La arritmogénesis atrial inducida por TNF implica anormalidades en la manipulación de Ca2+ en los miocitos. Los miocitos atriales humanos muestran mayor actividad del inflamasoma NLRP3 en pacientes con FA paroxística o persistente.19,20 Las citocinas inflamatorias liberadas por miocitos cardiacos atriales, como IL-1β, pueden activar células adyacentes a través del primado transcripcional mediado por factor nuclear kappa B (NF-κB), lo que lleva a una mayor activación del inflamasoma NLRP3 en células circundantes. La exposición a IL-1β aumenta los eventos de liberación de Ca2+ en miocitos atriales humanos.20 Otros factores de riesgo para la FA, como la obesidad, la diabetes, la disbiosis de la microbiota intestinal y las enfermedades cardiacas del lado derecho, pueden promover el desarrollo de la FA mediante la señalización inflamatoria en los miocitos atriales.21,22
La resolución de la inflamación es un proceso activo que implica enzimas específicas, mediadores lipídicos, citocinas y células inmunológicas. El fracaso en este proceso de resolución puede llevar a la inflamación crónica, fibrosis tisular y función deteriorada. Las estrategias terapéuticas que apuntan al inflamasoma NLRP3 para reducir las consecuencias de la inflamación incluyen inhibidores de NLRP3, glucocorticoides, medicamentos antiinflamatorios clásicos e intervenciones que promueven la resolución de la inflamación. Los inhibidores de COX, como la aspirina, pueden interrumpir la resolución de la inflamación. Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios amplios, pero pueden aumentar la expresión de NLRP3. Inhibidores específicos de NLRP3, como el MCC950, han mostrado promesa en la reducción de la fibrosis cardiaca en modelos animales.2,23
Se están explorando intervenciones destinadas a modular el inflamasoma NLRP3 y facilitar la resolución de la inflamación, marcando un camino prometedor para abordar la complejidad de la FA y las condiciones cardiovasculares relacionadas. Diversas estrategias terapéuticas y avances tecnológicos están siendo investigados para mejorar el manejo de la FA y reducir su impacto en los pacientes. A continuación, se destacan algunos de estos enfoques innovadores.
EDICIÓN GENÉTICA CRISPR
La edición genética CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) ha emergido como una herramienta revolucionaria en el campo de la biotecnología y la medicina genética. Su precisión y versatilidad han permitido avances significativos en la investigación y tratamiento de diversas enfermedades, incluida la FA.24
CRISPR funciona mediante el uso de una enzima llamada Cas9, que actúa como un "bisturí molecular", junto con una guía de ARN (ARNg) que dirige la Cas9 al sitio específico del ADN que se desea editar. Una vez allí, la Cas9 corta el ADN en el punto exacto indicado por el ARNg, permitiendo la eliminación, inserción o modificación de secuencias genéticas específicas.25 Esta capacidad de edición precisa ofrece la posibilidad de corregir mutaciones genéticas responsables de diversas enfermedades.25,26
En el contexto de la FA, CRISPR se está utilizando para identificar y corregir mutaciones genéticas que predisponen a la enfermedad. Investigadores han empleado esta tecnología para crear modelos animales con mutaciones específicas que mimetizan la FA humana.24,27 Estos modelos son cruciales para comprender los mecanismos moleculares y celulares subyacentes a la FA y para desarrollar terapias dirigidas. Además de los modelos de enfermedad, CRISPR ofrece la posibilidad de desarrollar terapias genéticas personalizadas. Por ejemplo, si se identifica una mutación genética específica en un paciente con FA, CRISPR podría usarse para corregir esa mutación directamente en las células del paciente, restaurando la función normal del corazón. Este enfoque tiene el potencial de ofrecer tratamientos curativos en lugar de paliativos, transformando el panorama de la medicina cardiovascular.27
El impacto de CRISPR no se limita solo a la FA. Esta tecnología se está explorando para tratar una amplia gama de enfermedades genéticas, como la distrofia muscular, la fibrosis quística y diversas formas de cáncer. Su capacidad para realizar ediciones precisas en el genoma también abre la puerta a aplicaciones en agricultura, biología sintética y biomedicina, entre otros campos. A pesar de su enorme potencial, la edición genética CRISPR también plantea desafíos y consideraciones éticas. La posibilidad de editar el genoma humano plantea preguntas sobre la seguridad, la equidad y las implicaciones a largo plazo de tales intervenciones. Es crucial avanzar con cautela, asegurando que los desarrollos en CRISPR se utilicen de manera responsable y ética.27,28
CRISPR representa una frontera emocionante en la biomedicina, con el potencial de transformar el tratamiento de la FA y muchas otras enfermedades. Su capacidad para editar el genoma con precisión y eficacia promete revolucionar la medicina personalizada, ofreciendo nuevas esperanzas para los pacientes y abriendo nuevas vías para la investigación científica.24,25
SECUENCIACIÓN DE CÉLULA ÚNICA
La secuenciación de célula única permite estudiar la expresión genética a nivel individual, proporcionando una comprensión más profunda de la heterogeneidad celular en el corazón. Esta técnica ha revelado la existencia de subtipos celulares específicos y ha identificado redes de regulación genética que desempeñan un papel en la génesis de la FA. Estos hallazgos están ayudando a desarrollar terapias más personalizadas y efectivas para la FA.24
TÉCNICAS DE IMAGEN AVANZADA
Las técnicas de imagen avanzada, como la tomografía de coherencia óptica y la resonancia magnética de alta resolución, están revolucionando la investigación cardiovascular.25,26,28 Estas tecnologías permiten visualizar estructuras celulares y procesos biológicos con alta precisión, proporcionando herramientas poderosas para investigar la función y regulación de las células cardiacas en la FA. Además, la imagen molecular y la microscopia de superresolución están ayudando a identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas para la FA.28
INHIBIDORES DEL INFLAMASOMA NLRP3
Dado el papel crucial del inflamasoma NLRP3 en la génesis de la FA, se están investigando inhibidores específicos de este complejo proteico como estrategias terapéuticas. Inhibidores como el MCC950 han mostrado eficacia en modelos animales para reducir la inflamación y prevenir la FA. Estos inhibidores actúan bloqueando la activación del inflamasoma NLRP3, reduciendo así la liberación de citocinas proinflamatorias y la inflamación crónica en el corazón.24,26
MEDIADORES ESPECIALIZADOS PRORRESOLUTIVOS
Los mediadores especializados prorresolutivos, como las resolvinas, son moléculas endógenas que promueven la resolución de la inflamación y la curación de los tejidos. En el contexto de la FA, mediadores como la resolvina D1 (RvD1) han demostrado eficacia en reducir la fibrosis y prevenir la FA en modelos preclínicos. Estos mediadores actúan modulando las respuestas inflamatorias y promoviendo la reparación del tejido cardiaco, ofreciendo una nueva estrategia terapéutica para la FA.24,25,28
CONCLUSIóN
La comprensión de la FA como una patología multifactorial y su fisiopatología es esencial para comprender las lagunas de información que existen, debido a que su relación con procesos inflamatorios desencadenados por enfermedades autoinmunes, infecciones, estrés oxidativo y la activación del inflamasoma NLRP3, juega un papel crucial en la génesis de la FA. Las estrategias terapéuticas emergentes, incluyendo la edición genética CRISPR, la secuenciación de célula única, las técnicas de imagen avanzada y los inhibidores del inflamasoma NLRP3, ofrecen nuevas oportunidades para abordar las causas subyacentes de la FA y desarrollar tratamientos más efectivos e individualizados. La investigación continua en estas áreas es fundamental para mejorar el manejo de la FA y reducir su impacto en la salud cardiovascular.
AGRADECIMIENTOS
Expresamos nuestro más sincero agradecimiento a todos aquellos que contribuyeron de alguna manera a la realización de este trabajo de investigación, por su invaluable guía y apoyo a lo largo del proceso, por sus ideas y aportes que enriquecieron este trabajo de investigación, con el fin de aportar nuevo conocimiento para enriquecer la información existente en diferentes plataformas de acceso general para médicos y personal de la salud. Finalmente, extendemos nuestra gratitud a las instituciones y recursos que facilitaron el acceso a la literatura y las herramientas necesarias para completar este artículo.
REFERENCIAS (EN ESTE ARTÍCULO)
Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomstrom-Lundqvist C et al. Guía ESC 2020 sobre el diagnóstico y tratamiento de la fibrilación auricular, desarrollada en colaboración de la European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Rev Esp Cardiol. 2021; 74 (5): 437.e1–437.e116. doi:10.1016/j.recesp.2020.10.022.
Rodríguez-Reyes H, Laguna-Muñoz CI, Gallegos-de Luna CF, de los Ríos-Ibarra MO, Salas-Pacheco JL, Leyva-Pons JL et al. Fibrilación auricular en población mexicana: diferencias en presentación, comorbilidades y factores de riesgo entre hombres y mujeres. Arch Cardiol Mex. 2022; 92 (3): 349-357. doi:10.24875/ACM.21000120.
Zhang D, Wu CT, Qi X, Meijering RA, Hoogstra-Berends F, Tadevosyan A et al. Activation of histone deacetylase-6 induces contractile dysfunction through derailment of α-tubulin proteostasis in experimental and human atrial fibrillation. Circulation. 2014; 129 (3): 346-358. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005300.
AFILIACIONES
1 Hospital Angeles Pedregal. Ciudad de México, México.
2 Médico internista. Medicina Intensiva. Profesor titular de Medicina Interna. ORCID: 0000-0003-2449-9662
3 Médico pasante del servicio social. ORCID: 0009-0007-0355-5705
4 Médica general. ORCID: 0009-0003-9154-2840
5 Médica internista. Nutrición Clínica. ORCID: 0009-0006-9610-5377
Si desea consultar los datos complementarios de este artículo, favor de dirigirse a editorial.actamedica@saludangeles.mx
CORRESPONDENCIA
Karen Pérez Salgado. Correo electrónico: kareen.psalgado@gmail.comRecibido: 13-10-2024. Aceptado: 19-11-2024.